Darunavir (Prezista) er et antiretroviralt lægemiddel fra den klasse, der er kendt som proteasehæmmere. Proteasehæmmere blokerer aktiviteten af det hiv-proteaseenzym, som hiv bruger til at nedbryde store virale proteiner, så der kan dannes nye hiv-partikler. Ved at hæmme denne aktivitet bremses hiv-replikationen og forsinkes skaderne på immunsystemet. For yderligere oplysninger om, hvordan proteasehæmmere virker, se Proteasehæmmere i Typer af antiretrovirale lægemidler.

Darunavir (tidligere TMC114) blev udviklet af det belgiske firma Tibotec og designet til at være aktivt mod hiv, der er resistent over for den daværende “første generation” af proteasehæmmere. Det blev oprindeligt godkendt i 2006 af Det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMA) Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler og den amerikanske Food and Drug Administration til brug hos meget behandlingserfarne personer.

Denne anbefaling var baseret på gunstige resultater fra POWER-undersøgelsen, en randomiseret sammenligning af darunavir/ritonavir med andre ritonavir-boostede proteasehæmmere hos personer med erfaring med alle tre klasser af antiretrovirale (ARV) lægemidler, der var tilgængelige på det tidspunkt, hvor undersøgelsen blev indledt. Deltagerne i denne undersøgelse havde relativt høje niveauer af proteasehæmmerresistens.

I forlængelse af resultaterne fra TITAN-undersøgelsen i 2008, hvor boosted darunavir viste en klar fordel hos behandlingserfarne personer med mindre eksponering for proteasehæmmere, udvidede EMA sin licens til at omfatte brug af personer med nogen tidligere ARV-erfaring.

I 2008 godkendte USA brugen af darunavir til ARV-naive personer på grundlag af data fra ARTEMIS-undersøgelsen. Darunavir blev godkendt til førstegangsbrug én gang dagligt i Europa i februar 2009.

Responset på darunavir synes ikke at variere afhængigt af tidligere brug af proteasehæmmere. Analyser af resistens i kliniske undersøgelser har vist, at HIV skulle akkumulere op til elleve forskellige mutationer i proteaseenzymet for at blive resistent over for darunavir.

Effektivitet

Darunavir/ritonavir anbefales som et foretrukket tredje middel til brug i kombination med tenofovir og emtricitabin i førstegangsbehandling i British HIV Association og amerikanske behandlingsretningslinjer.

Darunavir blev oprindeligt godkendt til behandlingserfarne personer på baggrund af resultaterne af POWER 1 og 2, fase IIb-undersøgelsen. I disse undersøgelser blev to forskellige doser af boosted darunavir sammenlignet med virkningerne af andre proteasehæmmere hos behandlingserfarne personer. Efter en 24-ugers analyse blev 600 mg darunavir og 100 mg ritonavir valgt som den optimale dosis, og alle deltagere i darunavir/ritonavir-armen anvendte denne dosis.

Anvendelse af darunavir blev godkendt i en dosis på darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg. (Clotet) (Lazzarin) Oprindeligt var brugen af darunavir i EU begrænset til højt behandlede voksne, som havde svigtet mere end én behandling, der indeholdt en proteasehæmmer. I 2008 blev godkendelsen udvidet til at omfatte alle personer med erfaring med antiretrovirale (ARV) midler.

I 2008 udvidede den amerikanske Food and Drug Administration indikationen for darunavir til at omfatte brugen af darunavir som førstelinjebehandling, doseret en gang dagligt. Proteasehæmmeren fik også fuld godkendelse til to gange dagligt brug til alle personer med tidligere ARV-erfaring. Denne godkendelse var baseret på data fra ARTEMIS-undersøgelsen.

I denne undersøgelse viste resultaterne, at personer, der randomiseres til at modtage darunavir/ritonavir, havde et ikke ringere virologisk respons efter 48 uger sammenlignet med personer, der randomiseres til at modtage lopinavir/ritonavir (Kaletra). De personer, der påbegyndte behandlingen med en viral belastning på over 100 000 kopier/ml, var dog betydeligt mere tilbøjelige til at opnå en vedvarende ikke påviselig viral belastning, hvis de fik darunavir/ritonavir. (Ortiz)

Darunavir blev godkendt i USA til brug hos behandlingsnaive personer doseret som to 400 mg tabletter en gang dagligt med en 100 mg boostingdosis ritonavir. I slutningen af 2008 blev engangsdosis af boosted darunavir én gang dagligt godkendt i USA, doseret med darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg, til et førstegangsregime.

Darunavir/ritonavir er blevet sammenlignet med atazanavir/ritonavir, raltegravir og dolutegravir i to kliniske forsøg hos tidligere ubehandlede personer.

I ACTG 5257-undersøgelsen havde personer, der blev behandlet med raltegravir, signifikant større sandsynlighed for at have en ikke påviselig viral belastning efter 96 uger sammenlignet med atazanavir/ritonavir eller darunavir/ritonavir, men også større sandsynlighed for at udvikle resistens efter virologisk svigt.(Lennox)

I FLAMINGO-undersøgelsen havde en signifikant større andel af personer, der fik dolutegravir plus to nukleosidomvendte transkriptasehæmmere (NRTI’er), en ikke påviselig viral belastning efter 96 uger sammenlignet med darunavir/ritonavir (80 % vs. 68 %). Forskellen mellem armene var mest udtalt hos deltagere med høj baseline viral belastning (> 100.000 kopier/ml) (82 % vs. 52 % respons gennem uge 96) og hos personer, der fik tenofovir/emtricitabin-backbone (79 % vs. 64 %). Virologisk non-respons på behandlingen (dolutegravir 8 %; darunavir/ritonavir 12 %) og non-respons af andre årsager (dolutegravir 12 %; darunavir/ritonavir 21 %) forekom mindre hyppigt med dolutegravir. (Molina)

For ARV-erfarne personer sammenlignede TITAN-undersøgelsen to gange dagligt darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg) med to gange dagligt lopinavir/ritonavir-kapsler (i den tidligere 400 mg/100 mg-formulering) plus et optimeret baggrundsregime udvalgt ved hjælp af resistenstest.

Efter 48 ugers behandling viste intent-to-treat-analysen, at 77 % af dem, der var randomiseret til at modtage darunavir, havde en viral belastning på under 400 kopier/ml sammenlignet med 68 % af dem, der var randomiseret til at modtage lopinavir/ritonavir. Dette var statistisk signifikant, og darunavir/ritonavir blev anset for at have en overlegenhed i forhold til lopinavir/ritonavir med hensyn til virologisk undertrykkelse. En lignende forskel fremkom, da man sammenlignede andelen af personer med en viral belastning på under 50 kopier/ml i uge 48. (Madruga) På baggrund af denne undersøgelse blev lægemidlet godkendt til brug i EU til alle ARV-erfarne personer.

En gang dagligt 800 mg/100 mg darunavir/ritonavir-dosering er også velegnet til nogle behandlingserfarne personer. Det randomiserede, åbne ODIN-forsøg viste, at denne dosis én gang dagligt var lige så effektiv til at undertrykke viral belastning efter 48 uger som en dosis på 600 mg to gange dagligt hos behandlingserfarne personer, som ikke havde resistensmutationer mod darunavir ved forsøgets start. Dosis én gang dagligt var også mindre tilbøjelig til at forårsage lipidforstyrrelser. (Cahn)

Den åbne GRACE-undersøgelse viste, at 600/100 mg darunavir/ritonavir to gange dagligt plus optimeret baggrundsbehandling var lige effektivt hos kvinder og mænd efter 48 uger. Der var kun lidt forskel i bivirkninger, bortset fra at kvinder var noget mere tilbøjelige til at rapportere kvalme. (Currier)

Der er blevet udsendt en advarsel om, at 0,5 % af de personer, der tog darunavir/ritonavir under den kliniske udvikling, blev diagnosticeret med lægemiddelinduceret hepatitis. Se afsnittet Bivirkninger nedenfor for yderligere oplysninger om dette emne.

Indtagelse

Darunavir er godkendt i både Den Europæiske Union og USA til brug hos både behandlingsnaive og behandlingserfarne personer.

I november 2012 blev en tablet på 800 mg godkendt af den amerikanske lægemiddelstyrelse (Food and Drug Administration) og blev godkendt i Europa i januar 2013. Denne dosis er godkendt til behandlingsnaive og behandlingserfarne voksne uden darunavirresistens, som tages sammen med 100 mg ritonavir. Den gør det muligt at tage én darunavirpille én gang om dagen.

Darunavir 800 mg er også godkendt til brug sammen med en boostingdosis på 150 mg cobicistat. Der findes også en tablet med fast dosis, som indeholder darunavir og cobicistat. Se Rezolsta for yderligere oplysninger.

Behandlingserfarne personer skal tage 600 mg to gange dagligt boostet med ritonavir 100 mg. Behandlingserfarne personer uden darunavir-associerede resistensmutationer og med en virusbelastning på under 100.000 kopier/ml kan tage en dosis på 800 mg en gang dagligt, boostet med cobicistat.

Darunavir skal tages med mad.

De fleste undersøgelser af lægemiddelinteraktioner anvendte den to gange daglige dosis af boostet darunavir. Indtil der foreligger flere data, bør to gange daglig dosering overvejes, når darunavir anvendes sammen med efavirenz, nevirapin og etravirin hos behandlingserfarne personer. I kombination med raltegravir og maraviroc er dosering én gang dagligt dog en mulighed. Hverken lopinavir/ritonavir eller saquinavir anbefales til brug sammen med darunavir på grund af et betydeligt fald i darunavir-serumkoncentrationen, der opstår, når disse lægemidler anvendes sammen.

Bivirkninger

Fælles bivirkninger af darunavir omfatter forhøjede lipider, diabetes, søvnløshed, hovedpine, svimmelhed, perifer neuropati, diarré, kvalme, opkastninger og mavesmerter. Udslæt, kløe, træthed og udmattelse er også almindelige.

Der er udstedt en advarsel af Det Europæiske Lægemiddelagentur og den amerikanske Food and Drug Administration vedrørende leverproblemer i forbindelse med darunavir. Omkring 0,5 % af de personer, der tog darunavir/ritonavir under den kliniske udvikling, blev diagnosticeret med lægemiddelinduceret hepatitis. Personer med allerede eksisterende leverproblemer, herunder hepatitis B- eller hepatitis C-infektion, havde en større risiko for at udvikle en sådan komplikation. Der anbefales ingen justering af dosis af darunavir/ritonavir til personer med lette eller moderate leverproblemer, men på den amerikanske produktetiket er det nu anført, at lægemidlet ikke anbefales til personer med svære leverproblemer.

Leverfunktionen bør overvåges hos alle personer, før behandlingen med darunavir/ritonavir påbegyndes, og overvågningen af ALT/AST-niveauet bør øges hos personer med allerede eksisterende leverproblemer i løbet af de første par måneder af behandlingen med lægemidlet. Hvis en person oplever en forværring af sin leverfunktion, eller hvis vedkommende udvikler symptomer, der tyder på lægemiddelinduceret hepatitis (træthed, vægttab, kvalme, gulfarvning af huden, mørk urin, smerter i leveren eller en forstørret lever), anbefales læger at overveje enten at afbryde eller stoppe behandlingen med darunavir/ritonavir.

Resistens

En subanalyse af resistens i de 24-ugers poolede POWER 1-, 2- og 3-data (med 600 mg darunavir/100 mg ritonavir doseret to gange dagligt) hos behandlingserfarne personer viste, at darunavir har en høj genetisk barriere for resistens, og at et stort antal baggrundsmutationer af darunavir er påkrævet for at udvikle resistens. (de Meyer)

Lægemiddelinteraktioner

Darunavir (Prezista) nedbrydes gennem cytokrom 3A4-systemet i leveren.

Personer, der tager darunavir, bør ikke tage følgende lægemidler:

• Alfuzosin
• Astemizol
• Carbamazepin (Tegretol)
• Cisaprid
• Colchicin hos personer med nyre eller leverinsufficiens
• Dihydroergotamin
• Ergonovin
• Ergotamintartrat (Cafergot / Migril)
• Hypericin (St John’s wort)
• Lovastatin
• Methylergonovin
• Midazolam (Hypnovel)
• Phenobarbital
• Phenytoin (Epanutin)
• Pimozid (Orap)
• Rifampicin (Rifadin / Rimactane)
• Simvastatin (Zocor)
• Terfenadin
• Triazolam.

De følgende lægemidler kan kræve en dosisjustering hos personer, der tager darunavir, eller kan kræve, at darunavirs dosis ændres. Indtil der foreligger flere data, bør de anvendes med forsigtighed sammen med darunavir:

• Atorvastatin (Lipitor)
• Bepidril
• Ciclosporin (Neoral / Sandimmun)
• Dexamethason
• Efavirenz (Sustiva)
• Felodipin (Plendil)
• Fluticasonpropionat (Flixotide)
• Indinavir (Crixivan)
• Itraconazol (Sporanox)
• Ketoconazol (Nizoral)
• Lidocain
• Methadonhydrochlorid (Methadose)
• Nicardipinhydrochlorid (Cardene / Cardene SR)
• Nifedipin (Adalat / Adalat LA / Adalat Retard / Adipine MR / Adipine XL / Cardilate MR / Coracten SR / Coracten XL / Fortipine LA 40 / Hypolar Retard 20 / Nifedipress MR / Nifopress Retard / Slofedipin / Slofedipin XL / Tensipine MR)
• Paroxetin (Seroxat)
• Pravastatin natrium (Lipostat)
• Rifabutin (Mycobutin)
• Ritonavir-boosted lopinavir (Kaletra)
• Quinidinsulfat
• Sertralin (Lustral)
• Sildenafil (Viagra), anbefales en reduceret dosis. Sildenafil er kontraindiceret, hvis det anvendes til behandling af pulmonal arteriel hypertension.
• Sirolimus (Rapamune)
• Tacrolimus (Prograf)
• Tadalafil (Cialis), en reduceret dosis anbefales
• Trazodonhydrochlorid (Molipaxin)
• Vardenafil (Levitra), en reduceret dosis anbefales
• Voriconazol (Vfend)
• Warfarin natrium.

Kvinder, der bruger ethinylestradiol eller norethidron som hormonel prævention, kan opleve nedsatte niveauer af præventionsmidlet, hvis de tager darunavir. Yderligere eller alternative præventionsmetoder anbefales.

Darunavir bør ikke tages sammen med de direkte virkende antivirale midler mod hepatitis C, elbasvir/grazoprevir (Zepatier), simeprevir (Olysio), paritaprevir, ombitasvir og dasabuvir (Viekirax). Det er ikke nødvendigt med dosisjustering af andre direkte viralvirale antivirale midler.

Børn

Darunavir er uegnet til brug hos børn under 3 år. Dosering til børn bestemmes af barnets vægt; den mindste vægt, der kræves til behandling med darunavir/ritonavir, er 10 kg. Darunavir fås i flydende form eller i tabletform og bør boostes med ritonavir tabletter eller flydende form. Cobicistat anbefales ikke til brug hos børn.

Graviditet

Darunavir/ritonavir bør kun anvendes under graviditet, hvis fordelene opvejer risikoen. Der er blevet observeret lavere blodniveauer af darunavir under graviditet, hvilket indebærer en større risiko for behandlingssvigt og efterfølgende lægemiddelresistens på dette tidspunkt.