Fluralaner je účinný akaricid a insekticid ze skupiny isoxazolinových léčiv. Jediná dávka přípravku Bravecto® podávaná perorálně psům poskytuje nejméně dvanáct týdnů kontroly blech a klíšťat . Tuto prodlouženou aktivitu účinné látky lze vysvětlit jejími farmakokinetickými vlastnostmi. Po jednorázovém perorálním podání se snadno vstřebává a dosahuje Cmax během jednoho dne, vykazuje dlouhý poločas, dlouhou střední dobu zdržení, relativně vysoký zdánlivý distribuční objem a nízkou clearance s enterohepatální recirkulací .

Fluralaner inhibuje glutamátem řízené chloridové kanály (GluCls) a GABA řízené chloridové kanály (GABACls) členovců , které strukturně patří do třídy tzv. receptorů s Cys smyčkou . Na Cys-smyčkové receptory členovců cílí mnoho různých antiparazitárních léčiv, včetně fipronilu, ivermektinu a fluralaneru . Jednotlivé experimenty na membránách hlavy mouchy domácí a mozku potkana i na rekombinantně exprimovaných jednotlivých receptorech poukazují na výrazně nižší vazebnou afinitu fluralaneru k receptorům obratlovců ve srovnání s receptory členovců . Nicméně nelze vyloučit, že fluralaner in vivo interaguje také s některým z obratlovčích receptorů s Cys smyčkou, které jsou vysoce nebo dokonce výhradně exprimovány v centrální nervové soustavě . Na základě molekulární farmakologie fluralaneru je třeba diskutovat, zda neurologická dysfunkce pozorovaná u psa Kooikerhondje v tomto případě může být důsledkem zablokování jednoho z těchto receptorů, což by vysvětlovalo výskyt generalizované ataxie, myoklonických záškubů, třesu hlavy a těla, svalových záškubů a orální dysfagie. Za zmínku stojí, že nástup neurologické dysfunkce byl hlášen přesně v době očekávané Cmax fluralaneru u psů .

Jelikož má však fluralaner obecně dobrý bezpečnostní profil a neurologické nežádoucí účinky se vyskytují jen ve velmi vzácných případech, mohou přicházet v úvahu individuální faktory zvyšující koncentraci léčiva v mozku nebo zvyšující citlivost receptorů Cys-smyčky CNS. V současné době je však známo pouze několik faktorů, které ovlivňují farmakokinetický profil a průnik fluralaneru do mozku. Jedním z nich je defekt přenašeče léku multidrug resistance (MDR1) na hematoencefalické bariéře (běžně označovaný jako MDR1 nt230(del4)), který je často přítomen u kolií, australských ovčáků, shetlandských ovčáků, dlouhosrstých vipetů, bílých švýcarských ovčáků a některých dalších plemen , což vede ke zvýšenému průniku léku do mozku. To může u psů s mutací MDR1 vyvolat neurologickou toxicitu i při standardním dávkování, jak je dobře známo u léčiv, jako je ivermektin . Zcela nedávno bylo prokázáno výrazně zvýšené pronikání fluralaneru do mozku na modelu myší s mutací mdr1 , což naznačuje, že MDR1 zprostředkovaný eflux léků normálně brání vstupu fluralaneru do mozku . Ačkoli u tohoto plemene není podezření, že by neslo mutaci tohoto genu, byla provedena genotypizace MDR1 u psa Kooikerhondje, která odhalila intaktní genotyp MDR1 MDR1+/+, což vylučuje zvýšený průnik fluralaneru do mozku v důsledku mutace MDR1 nt230(del4) v tomto případě. Nicméně výskyt dalších mutací v genu MDR1 nebo příbuzných přenašečů efluxu léčiv na hematoencefalické bariéře nelze vyloučit. Navíc premedikace psa milbemycin oximem plus praziquantelem jeden měsíc před léčbou přípravkem Bravecto® mohla zvýšit průnik fluralaneru do mozku, např. inhibicí MDR1 zprostředkovaného efluxu fluralaneru premedikací prostřednictvím lékové interakce. Bylo však prokázáno, že fluralaner je bezpečný při současném podávání s milbemycin oxime + praziquantel .

Dále mohla kombinace různých individuálních faktorů ovlivnit biologickou dostupnost, farmakokinetiku a penetraci fluralaneru do mozku u psa Kooikerhondje, a tím vyvolat neurologickou dysfunkci. Mezi ně mohla patřit interindividuální variabilita gastrointestinálního pH, doba vyprazdňování žaludku, délka střevního tranzitu, vazba na plazmatické proteiny a také věk a pohlaví zvířete . Kromě toho by mohly hrát roli rozdíly v tělesné konstituci související s plemenem pro rozpětí bezpečnosti léčiv . V klíčových studiích účinnosti fluralaneru však byla zahrnuta různá plemena psů a míšenci a nebyly zaznamenány žádné zjevné rozdíly v bezpečnosti léčiva u různých plemen.

Dalším faktorem ovlivňujícím farmakokinetiku fluralaneru může být prandiální stav psa v době aplikace léčiva, protože je dobře známo, že krmení ovlivňuje gastrointestinální fyziologii, a tím může ovlivnit absorpci a biologickou dostupnost léčiva . Studie zkoumající vliv současného krmení na farmakokinetiku fluralaneru ukázala, že mezi psy na lačno a psy krmenými nebyly žádné dramatické rozdíly, ale že krmivo významně zvýšilo biologickou dostupnost fluralaneru ze žvýkacích tablet Bravecto® . Vzhledem k tomu, že doporučením výrobce je podávat přípravek Bravecto® při krmení nebo v jeho okolí, jak bylo provedeno u psa Kooikerhondje, předpokládá se, že krmení hrálo v tomto případě menší roli.

Na okraj je třeba poznamenat, že neurologické příznaky byly u psa Kooikerhondje přechodné a ustoupily bez jakékoli léčby. To lze vysvětlit zvýšenou hladinou léčiva v mozku v okolí Tmax fluralaneru v plazmě, které bylo u psů plemene bígl dosaženo v průměru během jednoho dne po podání přípravku Bravecto® . V tomto případě by se zlepšení stavu psa a vymizení neurologické dysfunkce dalo jednoduše vysvětlit eliminací léčiva a poklesem příslušné koncentrace léčiva v mozku. Proto v tomto případě nebyla nutná žádná zvláštní léčba, kterou nelze doporučit, dokud nebudou lépe pochopeny molekulární mechanismy stojící za pozorovanými příznaky neurologické toxicity u psů. Na základě předpokládaného mechanismu blokování receptorů Cys-loop by mohli být možností léčby agonisté receptorů GABAA, jako jsou benzodiazepiny nebo propofol , ale dosud s tím nejsou vůbec žádné klinické zkušenosti. Dále by mohlo pomoci podání intravenózní lipidové emulze (ILE). Tato léčba byla dříve podávána v případech intoxikací lipofilními léčivy, například ivermektinem u psů . K zabránění enterohepatální recirkulace fluralaneru by mohlo být užitečné také podání aktivního uhlí. Celkově se v závislosti na závažnosti neurologických nežádoucích účinků a celkovém zdravotním stavu pacienta doporučuje symptomatická léčba a podpůrná péče, jak bylo provedeno v tomto případě.

.