Fluralaner är ett potent akaricid och insektsbekämpningsmedel från läkemedelsklassen isoxazolin. En enda dos Bravecto® som administreras oralt till hundar ger minst tolv veckors lopp- och fästingkontroll . Denna långvariga aktivitet hos den aktiva substansen kan förklaras av dess farmakokinetiska egenskaper. Den absorberas lätt efter oral administrering av en enda dos och uppnår Cmax inom en dag, har lång halveringstid, lång genomsnittlig uppehållstid, relativt hög skenbar distributionsvolym och lågt clearance med enterohepatisk återcirkulation.

Fluralaner hämmar leddjurens glutamatstyrda kloridkanaler (GluCls) och GABA-styrda kloridkanaler (GABACls) , som strukturellt tillhör klassen av s.k. Cys-loopreceptorer . Leddjurens Cys-loop-receptorer är måltavlor för många olika antiparasitära läkemedel, bland annat fipronil, ivermektin och fluralaner . Enskilda experiment på membran från husflughuvuden och råtthjärnor samt på rekombinant uttryckta enskilda receptorer pekar på att fluralaner har en betydligt lägre bindningsaffinitet för receptorer hos ryggradsdjur jämfört med receptorer hos leddjur . Det kan dock inte uteslutas att fluralaner också interagerar med någon av ryggradsdjurens Cys-loop-receptorer in vivo, som i hög grad eller till och med uteslutande uttrycks i det centrala nervsystemet . På grundval av fluralaners molekylära farmakologi måste det diskuteras om den neurologiska dysfunktion som observerades hos Kooikerhondje-hunden i det aktuella fallet kan bero på blockering av en av dessa receptorer, vilket skulle förklara förekomsten av generaliserad ataxi, myokloniska ryckningar, skakningar i huvudet och kroppen, muskelryckningar och dysfagi i munnen. Noterbart är att uppkomsten av den neurologiska dysfunktionen rapporterades exakt vid tidpunkten för den förväntade Cmax för fluralaner hos hundar .

Men eftersom fluralaner har en generellt sett god säkerhetsprofil och neurologiska biverkningar endast förekommer i mycket sällsynta fall, kan individuella faktorer som ökar läkemedelskoncentrationen i hjärnan eller som ökar känsligheten hos CNS- Cys-slingreceptorer komma i fråga. För närvarande är dock endast ett fåtal faktorer kända som påverkar den farmakokinetiska profilen och hjärnpenetrationen av fluralaner. En av dem är en defekt hos MDR1-läkemedelsutflödesbäraren vid blod-hjärnbarriären (vanligen kallad MDR1 nt230(del4)), som ofta förekommer hos Collie, Australian Shepherd, Shetland Sheepdog, Longhaired Whippet, White Swiss Shepherd och vissa andra raser , vilket leder till ökad läkemedelsinträngning i hjärnan . Detta kan framkalla neurologisk toxicitet hos MDR1-muterade hundar även vid standarddosering, vilket är välkänt för läkemedel som ivermektin . Mycket nyligen påvisades en signifikant ökad hjärnpenetration av fluralaner i en mdr1-muterad musmodell, vilket tyder på att MDR1-medierat läkemedelsutflöde normalt förhindrar att fluralaner tränger in i hjärnan . Även om denna ras inte misstänks vara bärare av denna genmutation utfördes MDR1-genotypning av Kooikerhondje-hunden och visade en intakt MDR1-genotyp MDR1+/+, vilket utesluter ökad hjärnpenetration av fluralaner på grund av MDR1 nt230(del4)-mutationen i det aktuella fallet. Förekomst av andra mutationer i MDR1-genen eller relaterade läkemedelsutflödesbärare vid blod-hjärnbarriären kan dock inte uteslutas. Dessutom kan premedicineringen av hunden med milbemycinoxim plus praziquantel en månad före Bravecto®-behandlingen ha ökat fluralaners penetration i hjärnan, t.ex. genom hämning av MDR1-medierat fluralanerutflöde av premedicineringen via läkemedelsinteraktion. Fluralaner har dock visat sig vara säkert när det administreras samtidigt med milbemycinoxim + praziquantel .

Fortfarande kan en kombination av olika individuella faktorer ha påverkat biotillgängligheten, farmakokinetiken och hjärnpenetrationen av fluralaner hos Kooikerhondje-hunden och kan därmed ha framkallat den neurologiska dysfunktionen. Dessa faktorer kan inbegripa interindividuell variabilitet i gastrointestinal pH-värde, tid för magentömning, varaktighet för tarmtransit, plasmaproteinbindning samt ålder och kön hos djuret . Dessutom kan rasrelaterade skillnader i kroppskonstitutionen spela en roll för säkerhetsmarginalen för läkemedel . I pivotala effektivitetsstudier av fluralaner inkluderades dock olika hundraser och mongrer och inga uppenbara skillnader i läkemedelssäkerhet mellan raserna noterades.

En annan faktor som påverkar fluralaners farmakokinetik kan vara hundens prandiala tillstånd vid tiden för läkemedelstillämpningen, eftersom det är välkänt att utfodring påverkar den gastrointestinala fysiologin och därmed kan påverka läkemedelsabsorptionen och biotillgängligheten . En studie som undersökte hur samtidig utfodring påverkar fluralaners farmakokinetik visade att det inte fanns några dramatiska skillnader mellan fastande och utfodrade hundar, men att foder signifikant ökade biotillgängligheten av fluralaner från Bravecto® tuggtabletter . Eftersom tillverkarens rekommendation är att administrera Bravecto® vid eller i anslutning till utfodring, vilket skedde hos Kooikerhondje-hunden, föreslås utfodring spela en mindre roll i det aktuella fallet.

Observera att de neurologiska tecknen var övergående och försvann utan någon behandling hos Kooikerhondje-hunden. Detta kan förklaras av ökade läkemedelsnivåer i hjärnan kring fluralanerplasma Tmax, som uppnås inom en dag i genomsnitt hos beaglehundar efter administrering av Bravecto® . I detta fall kan förbättringen av hundens tillstånd och försvinnandet av neurologisk dysfunktion helt enkelt förklaras av att läkemedlet elimineras och att den relevanta läkemedelskoncentrationen i hjärnan minskar. I det aktuella fallet var därför ingen särskild behandling nödvändig och kan inte rekommenderas förrän de molekylära mekanismerna bakom de observerade tecknen på neurologisk toxicitet hos hundar är bättre förstådda. Baserat på den förmodade mekanismen att blockera Cys-loop-receptorer kan GABAA-receptoragonister som bensodiazepinläkemedel eller propofol vara ett behandlingsalternativ , men fram till nu finns det ingen klinisk erfarenhet av detta överhuvudtaget. Dessutom kan administrering av en intravenös lipidemulsion (ILE) vara till hjälp. Denna behandling har tidigare använts vid förgiftningar med lipofila läkemedel, t.ex. ivermektin hos hundar . För att förhindra enterohepatisk återcirkulation av fluralaner kan det också vara lämpligt att ge aktivt kol. Sammantaget, beroende på svårighetsgraden av de neurologiska biverkningarna och patientens allmänna hälsotillstånd, rekommenderas symtomatisk behandling och stödjande vård, vilket utfördes i det aktuella fallet.