Fluralanerul este un acaricid și insecticid puternic din clasa medicamentelor izoxazolină. O singură doză de Bravecto® administrată pe cale orală la câini asigură cel puțin douăsprezece săptămâni de control al puricilor și căpușelor . Această activitate prelungită a compusului activ poate fi explicată prin proprietățile sale farmacocinetice. Acesta se absoarbe cu ușurință după administrarea orală în doză unică, atingând Cmax în decurs de o zi, prezintă un timp de înjumătățire lung, un timp mediu de rezidență lung, un volum aparent de distribuție relativ mare și un clearance scăzut cu recirculare enterohepatică .
Fluralanerul inhibă canalele de clorură cu glutamat (GluCls) și canalele de clorură cu GABA (GABACls) ale artropodelor, care structural aparțin clasei de așa-numiți receptori Cys-loop . Receptorii Cys-loop pentru artropode sunt vizați de multe medicamente antiparazitare diferite, inclusiv fipronil, ivermectină și fluralaner . Experimentele unice pe membranele capului de muscă de casă și ale creierului de șobolan, precum și pe receptorii individuali exprimați prin recombinare indică o afinitate de legare semnificativ mai mică a fluralanerului la receptorii vertebratelor în comparație cu receptorii artropodelor . Cu toate acestea, nu se poate exclude faptul că fluralanerul interacționează, de asemenea, cu unul dintre receptorii Cys-loop de la vertebrate in vivo, care sunt foarte bine sau chiar exclusiv exprimați în sistemul nervos central . Pe baza farmacologiei moleculare a fluralanerului, trebuie discutat dacă disfuncția neurologică observată la câinele Kooikerhondje în cazul de față poate rezulta din blocarea unuia dintre acești receptori, ceea ce ar explica apariția ataxiei generalizate, a spasmelor mioclonice, a tremuratului capului și al corpului, a contracțiilor musculare și a disfagiei orale. De remarcat faptul că debutul disfuncției neurologice a fost raportat exact în momentul în care s-a înregistrat Cmax preconizată a fluralanerului la câini .
Cu toate acestea, deoarece fluralanerul are un profil de siguranță în general bun și evenimentele adverse neurologice apar doar în cazuri foarte rare, pot intra în discuție factori individuali care măresc concentrația medicamentului în creier sau cresc susceptibilitatea receptorilor Cys-loop din SNC. Cu toate acestea, în prezent sunt cunoscuți doar câțiva factori care afectează profilul farmacocinetic și penetrarea cerebrală a fluralanerului. Unul dintre aceștia este un defect al purtătorului de eflux al medicamentului de rezistență multidrog (MDR1) la bariera hemato-encefalică (denumit în mod obișnuit MDR1 nt230(del4)), frecvent prezent la Collie, Ciobănescul australian, Ciobănescul de Shetland, Ciobănescul cu părul lung, Ciobănescul alb elvețian și la alte câteva rase , care duce la o penetrare crescută a medicamentului în creier . Acest lucru poate provoca toxicitate neurologică la câinii mutanți MDR1 chiar și la doze standard, așa cum este bine cunoscut în cazul unor medicamente precum ivermectina . Foarte recent, a fost demonstrată o penetrare cerebrală semnificativ mai mare a fluralanerului într-un model de șoarece mutant mdr1, ceea ce indică faptul că efluxul de medicament mediat de MDR1 împiedică în mod normal intrarea fluralanerului în creier . Deși această rasă nu este suspectată de a fi purtătoare a acestei mutații genetice, a fost efectuată genotiparea MDR1 a câinelui Kooikerhondje și a evidențiat un genotip MDR1 intact MDR1+/+, excluzând o penetrare cerebrală crescută a fluralanerului datorată mutației MDR1 nt230(del4) în cazul de față. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă apariția altor mutații în gena MDR1 sau a unui transportor de eflux de medicamente înrudite la bariera hemato-encefalică. Mai mult, este posibil ca premedicația câinelui cu milbemicină oxime plus praziquantel cu o lună înainte de tratamentul cu Bravecto® să fi crescut penetrarea cerebrală a fluralanerului, de exemplu, prin inhibarea efluxului de fluralaner mediat de MDR1 de către premedicație, prin interacțiune medicamentoasă. Cu toate acestea, s-a demonstrat că fluralanerul a fost sigur atunci când a fost administrat concomitent cu milbemicină oximă + praziquantel .
În plus, o combinație de diferiți factori individuali ar fi putut afecta biodisponibilitatea, farmacocinetica și penetrarea cerebrală a fluralanerului la câinele Kooikerhondje și, astfel, ar fi putut provoca disfuncția neurologică. Aceștia ar putea include variabilitatea interindividuală a pH-ului gastrointestinal, timpul de golire gastrică, durata tranzitului intestinal, legarea proteinelor plasmatice, precum și vârsta și sexul animalului . În plus, diferențele de constituție corporală legate de rasă ar putea juca un rol în ceea ce privește marja de siguranță a medicamentelor . Cu toate acestea, în studiile pivotale de eficacitate a fluralanerului , au fost incluse diferite rase de câini și corcituri și nu s-au observat diferențe evidente în ceea ce privește siguranța medicamentului între rase.
Un alt factor care influențează farmacocinetica fluralanerului ar putea fi starea prandială a câinelui la momentul aplicării medicamentului, deoarece este bine cunoscut faptul că alimentația afectează fiziologia gastrointestinală și, prin urmare, poate afecta absorbția și biodisponibilitatea medicamentului . Un studiu care a investigat influența alimentației concomitente asupra farmacocineticii fluralanerului a arătat că nu au existat diferențe dramatice între câinii la post și cei hrăniți, dar că hrana a crescut semnificativ biodisponibilitatea fluralanerului din comprimatele masticabile Bravecto® . Deoarece recomandarea producătorului este de a administra Bravecto® în timpul sau în preajma hrănirii, așa cum s-a procedat la câinele Kooikerhondje, se sugerează că alimentația joacă un rol minor în cazul de față.
De remarcat, semnele neurologice au fost tranzitorii și s-au rezolvat fără niciun tratament la câinele Kooikerhondje. Acest lucru ar putea fi explicat prin creșterea nivelului de medicament în creier în jurul Tmax plasmatic al fluralanerului, atins în medie într-o zi la câinii beagle după administrarea de Bravecto® . În acest caz, ameliorarea stării câinelui și dispariția disfuncției neurologice ar putea fi explicate pur și simplu prin eliminarea medicamentului și scăderea concentrației relevante a medicamentului în creier. Prin urmare, în cazul de față nu a fost necesar un tratament special și nu poate fi recomandat până când nu se vor înțelege mai bine mecanismele moleculare care stau la baza semnelor de toxicitate neurologică observate la câini. Pe baza presupusului mecanism de blocare a receptorilor Cys-loop, agoniștii receptorilor GABAA, cum ar fi medicamentele benzodiazepine sau propofolul, ar putea fi o opțiune de tratament , dar până în prezent nu există deloc experiență clinică în acest sens. În plus, administrarea unei emulsii lipidice intravenoase (ILE) ar putea fi utilă. Acest tratament a fost administrat anterior în cazurile de intoxicații cu medicamente lipofile, cum ar fi ivermectina la câini . Pentru a preveni recircularea enterohepatică a fluralanerului, administrarea de cărbune activat ar putea fi, de asemenea, utilă. În general, în funcție de severitatea evenimentelor adverse neurologice și de starea generală de sănătate a pacientului, se recomandă tratamentul simptomatic și îngrijirea de susținere, așa cum s-a efectuat în cazul de față.
.