Fluralaner jest silnym środkiem roztoczobójczym i owadobójczym z klasy leków izoksazolinowych. Pojedyncza dawka preparatu Bravecto® podawana doustnie psom zapewnia co najmniej dwanaście tygodni zwalczania pcheł i kleszczy. Tak długie działanie substancji czynnej można tłumaczyć jej właściwościami farmakokinetycznymi. Jest on łatwo wchłaniany po podaniu doustnym pojedynczej dawki, osiągając Cmax w ciągu jednego dnia, wykazuje długi okres półtrwania, długi średni czas przebywania, stosunkowo dużą pozorną objętość dystrybucji i niski klirens z recyrkulacją jelitowo-wątrobową.

Fluralaner hamuje kanały chlorkowe wiązane przez glutaminian (GluCls) i kanały chlorkowe wiązane przez GABA (GABACls), które strukturalnie należą do klasy tzw. receptorów Cys-loop. Receptory Cys-loop stawonogów są celem wielu różnych leków przeciwpasożytniczych, w tym fipronilu, iwermektyny i fluralaneru. Pojedyncze eksperymenty na błonach głowy motyla domowego i mózgu szczura, jak również na rekombinowanych receptorach wskazują na znacznie niższe powinowactwo wiązania fluralaneru do receptorów kręgowców w porównaniu z receptorami stawonogów. Nie można jednak wykluczyć, że fluralaner oddziałuje również in vivo z jednym z kręgowych receptorów Cys-loop, które są silnie lub nawet wyłącznie wyrażone w ośrodkowym układzie nerwowym. W oparciu o farmakologię molekularną fluralaneru należy rozważyć, czy zaburzenia neurologiczne obserwowane u psa Kooikerhondje w omawianym przypadku mogą wynikać z zablokowania jednego z tych receptorów, co tłumaczyłoby wystąpienie uogólnionej ataksji, szarpnięć mioklonicznych, drżenia głowy i ciała, drżenia mięśni i dysfagii w jamie ustnej. Należy zauważyć, że początek zaburzeń neurologicznych odnotowano dokładnie w czasie spodziewanego Cmax fluralaneru u psów .

Jednakże, ponieważ fluralaner ma ogólnie dobry profil bezpieczeństwa, a neurologiczne zdarzenia niepożądane występują tylko w bardzo rzadkich przypadkach, pod uwagę mogą być brane indywidualne czynniki zwiększające stężenie leku w mózgu lub zwiększające wrażliwość receptorów Cys-loop w OUN. Obecnie znanych jest jednak tylko kilka czynników wpływających na profil farmakokinetyczny i penetrację fluralaneru do mózgu. Jednym z nich jest defekt nośnika effluksu leku MDR1 (multidrug resistance) na barierze krew-mózg (potocznie określany jako MDR1 nt230(del4)), często występujący u owczarków collie, owczarków australijskich, owczarków szetlandzkich, owczarków długowłosych, białych szwajcarskich i niektórych innych ras, który prowadzi do zwiększonej penetracji leku do mózgu. Może to wywołać toksyczność neurologiczną u psów z mutacją MDR1 nawet przy standardowej dawce, jak to jest dobrze znane w przypadku leków takich jak iwermektyna. Bardzo niedawno wykazano znacznie zwiększone przenikanie fluralaneru do mózgu w modelu mysim z mutacją mdr1, wskazując, że MDR1-mediowany odpływ leku normalnie zapobiega przedostawaniu się fluralaneru do mózgu. Mimo, że rasa ta nie jest podejrzewana o nosicielstwo mutacji tego genu, przeprowadzono genotypowanie MDR1 u psa Kooikerhondje, które wykazało nienaruszony genotyp MDR1 MDR1+/+, co wyklucza zwiększoną penetrację fluralaneru do mózgu spowodowaną mutacją MDR1 nt230(del4) w omawianym przypadku. Nie można jednak wykluczyć występowania innych mutacji w genie MDR1 lub pokrewnym nośniku effluksu leku na barierze krew-mózg. Co więcej, premedykacja psa oksymem milbemycyny plus prazikwantel na miesiąc przed leczeniem Bravecto® mogła zwiększyć penetrację fluralaneru do mózgu, np. poprzez zahamowanie effluksu fluralaneru indukowanego przez MDR1 w wyniku premedykacji na drodze interakcji lek-lek. Jednak wykazano, że fluralaner jest bezpieczny, gdy jest podawany jednocześnie z oksymem milbemycyny + prazykwantelem .

Co więcej, kombinacja różnych czynników indywidualnych mogła wpłynąć na biodostępność, farmakokinetykę i penetrację mózgu fluralaneru u psa Kooikerhondje, a tym samym mogła wywołać zaburzenia neurologiczne. Mogły one obejmować międzyosobniczą zmienność pH przewodu pokarmowego, czas opróżniania żołądka, czas trwania tranzytu jelitowego, wiązanie białek osocza, jak również wiek i płeć zwierzęcia. Dodatkowo, różnice w budowie ciała związane z rasą mogą odgrywać rolę dla marginesu bezpieczeństwa leków. Jednak w kluczowych badaniach skuteczności fluralaneru uwzględniono różne rasy psów i kundelków i nie stwierdzono oczywistych różnic w bezpieczeństwie leku w zależności od rasy.

Innym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę fluralaneru może być stan prandialny psa w czasie podawania leku, ponieważ wiadomo, że karmienie wpływa na fizjologię przewodu pokarmowego, a tym samym może wpływać na wchłanianie i biodostępność leku. Badanie badające wpływ równoczesnego karmienia na farmakokinetykę fluralaneru wykazało, że nie było dramatycznych różnic pomiędzy psami karmionymi i na czczo, ale pokarm znacząco zwiększał biodostępność fluralaneru z tabletek do żucia Bravecto® . Ponieważ zaleceniem producenta jest podawanie Bravecto® w czasie karmienia lub około karmienia, jak to miało miejsce u psa Kooikerhondje, sugeruje się, że karmienie odgrywa niewielką rolę w tym przypadku.

Należy zauważyć, że objawy neurologiczne były przemijające i ustąpiły bez żadnego leczenia u psa Kooikerhondje. Można to wyjaśnić zwiększonym stężeniem leku w mózgu w okolicy Tmax fluralaneru w osoczu, osiąganym średnio w ciągu jednego dnia u psów rasy beagle po podaniu Bravecto® . W tym przypadku poprawa stanu psa i ustąpienie zaburzeń neurologicznych mogą być po prostu wyjaśnione eliminacją leku i spadkiem odpowiedniego stężenia leku w mózgu. Dlatego w tym przypadku nie było konieczne szczególne leczenie i nie może być zalecane do czasu lepszego poznania molekularnych mechanizmów stojących za obserwowanymi objawami toksyczności neurologicznej u psów. W oparciu o przypuszczalny mechanizm blokowania receptorów pętli Cys-loop, agoniści receptorów GABAA, tacy jak leki benzodiazepinowe lub propofol, mogliby stanowić opcję leczenia, ale jak dotąd nie ma żadnego doświadczenia klinicznego w tym zakresie. Ponadto pomocne może być podanie dożylnej emulsji lipidowej (ILE). Ten sposób leczenia był wcześniej stosowany w przypadkach zatruć lekami lipofilnymi, takimi jak iwermektyna u psów. Aby zapobiec ponownemu krążeniu jelitowo-wątrobowemu fluralaneru, przydatne może być również podanie węgla aktywowanego. Ogólnie, w zależności od ciężkości neurologicznych zdarzeń niepożądanych i ogólnego stanu zdrowia pacjenta, zaleca się leczenie objawowe i opiekę wspomagającą, tak jak to miało miejsce w omawianym przypadku.

.