Fluralaner è un potente acaricida e insetticida della classe delle isoxazoline. Una singola dose di Bravecto® somministrata per via orale ai cani fornisce almeno dodici settimane di controllo di pulci e zecche. Questa attività prolungata del composto attivo può essere spiegata dalle sue proprietà farmacocinetiche. Viene prontamente assorbito dopo la somministrazione orale di una singola dose raggiungendo la Cmax entro un giorno, mostra una lunga emivita, un lungo tempo di residenza medio, un volume di distribuzione apparente relativamente alto e una bassa clearance con ricircolo enteroepatico.

Fluralaner inibisce i canali del cloruro glutammato-gated (GluCls) e GABA-gated (GABACls) degli artropodi, che strutturalmente appartengono alla classe dei cosiddetti recettori Cys-loop. Artropodi Cys-loop recettori sono mirati da molti diversi farmaci antiparassitari, tra cui fipronil, ivermectina, e fluralaner. Singoli esperimenti sulle membrane della testa di mosca domestica e del cervello di ratto, nonché sui recettori individuali espressi in modo ricombinante, indicano un’affinità di legame significativamente inferiore del fluralaner ai recettori dei vertebrati rispetto ai recettori degli artropodi. Tuttavia, non si può escludere che il fluralaner interagisca anche con uno dei recettori Cys-loop dei vertebrati in vivo, che sono altamente o addirittura esclusivamente espressi nel sistema nervoso centrale. Sulla base della farmacologia molecolare del fluralaner, si deve discutere se la disfunzione neurologica vista nel cane Kooikerhondje nel presente caso può derivare dal blocco di uno di questi recettori, che spiegherebbe la comparsa di atassia generalizzata, scatti mioclonici, tremore della testa e del corpo, contrazioni muscolari e disfagia orale. Da notare che l’insorgenza della disfunzione neurologica è stata riportata esattamente al momento della Cmax prevista del fluralaner nei cani.

Tuttavia, poiché il fluralaner ha un profilo di sicurezza generalmente buono e gli eventi avversi neurologici si verificano solo in casi molto rari, possono entrare in gioco fattori individuali che aumentano la concentrazione del farmaco nel cervello o aumentano la suscettibilità dei recettori Cys-loop del SNC. Tuttavia, attualmente sono noti solo pochi fattori che influenzano il profilo farmacocinetico e la penetrazione cerebrale del fluralaner. Uno di questi è un difetto del trasportatore di efflusso del farmaco multidrug resistance (MDR1) alla barriera emato-encefalica (comunemente indicato come MDR1 nt230(del4)), frequentemente presente nel Collie, Australian Shepherd, Shetland Sheepdog, Longhaired Whippet, White Swiss Shepherd e alcune altre razze, che porta ad una maggiore penetrazione del farmaco nel cervello. Questo può provocare tossicità neurologica nei cani mutanti MDR1 anche a dosaggio standard, come è ben noto per farmaci come l’ivermectina. Molto recentemente, è stata dimostrata una penetrazione cerebrale significativamente aumentata del fluralaner in un modello di topo mutante mdr1, indicando che l’efflusso del farmaco mediato da MDR1 normalmente impedisce l’ingresso del fluralaner nel cervello. Anche se questa razza non è sospettata di portare questa mutazione del gene, MDR1 genotipizzazione del cane Kooikerhondje è stata eseguita e ha rivelato un genotipo MDR1 intatto MDR1 + / +, escludendo una maggiore penetrazione cerebrale di fluralaner a causa di MDR1 nt230 (del4) mutazione in questo caso. Tuttavia, l’occorrenza di altre mutazioni nel gene MDR1 o nel relativo trasportatore di efflusso del farmaco alla barriera emato-encefalica non può essere esclusa. Inoltre, la premedicazione del cane con milbemicina ossima più praziquantel un mese prima del trattamento con Bravecto® può aver aumentato la penetrazione cerebrale del fluralaner, ad esempio attraverso l’inibizione dell’efflusso del fluralaner mediato da MDR1 da parte della premedicazione attraverso l’interazione farmaco-farmaco. Tuttavia, il fluralaner ha dimostrato di essere sicuro quando somministrato in concomitanza con milbemicina ossima + praziquantel.

Inoltre, una combinazione di diversi fattori individuali potrebbe aver influenzato la biodisponibilità, la farmacocinetica e la penetrazione cerebrale del fluralaner nel cane Kooikerhondje e quindi potrebbe aver provocato la disfunzione neurologica. Questi potrebbero includere la variabilità interindividuale nel pH gastrointestinale, il tempo di svuotamento gastrico, la durata del transito intestinale, il legame delle proteine plasmatiche, nonché l’età e il sesso dell’animale. Inoltre, le differenze legate alla razza nella costituzione corporea potrebbero giocare un ruolo per il margine di sicurezza dei farmaci. Tuttavia, negli studi pivotali sull’efficacia del fluralaner, sono state incluse varie razze di cani e bastardi e non sono state notate differenze evidenti nella sicurezza del farmaco tra le razze.

Un altro fattore che influenza la farmacocinetica del fluralaner potrebbe essere lo stato prandiale del cane al momento dell’applicazione del farmaco, poiché è noto che l’alimentazione influenza la fisiologia gastrointestinale e quindi può influenzare l’assorbimento e la biodisponibilità del farmaco. Uno studio che ha esaminato l’influenza dell’alimentazione concomitante sulla farmacocinetica del fluralaner ha rivelato che non ci sono state differenze drammatiche tra cani a digiuno e cani nutriti, ma che il cibo ha aumentato significativamente la biodisponibilità del fluralaner dalle compresse masticabili Bravecto® . Poiché la raccomandazione del produttore è di somministrare Bravecto® durante o intorno all’alimentazione, come è stato fatto nel cane Kooikerhondje, si suggerisce che l’alimentazione abbia un ruolo minore nel presente caso.

Da notare, i segni neurologici erano transitori e si sono risolti senza alcun trattamento nel cane Kooikerhondje. Questo potrebbe essere spiegato dall’aumento dei livelli di farmaco nel cervello intorno al Tmax plasmatico del fluralaner, raggiunto in media entro un giorno nei cani beagle dopo la somministrazione di Bravecto® . In questo caso, il miglioramento delle condizioni del cane e la scomparsa della disfunzione neurologica potrebbero essere spiegati semplicemente dall’eliminazione del farmaco e dal declino della concentrazione del farmaco nel cervello. Pertanto, nel caso attuale non era necessario alcun trattamento particolare e non può essere raccomandato fino a quando i meccanismi molecolari dietro i segni osservati di tossicità neurologica nei cani sono meglio compresi. Sulla base del presunto meccanismo di blocco dei recettori Cys-loop, gli agonisti dei recettori GABAA come le benzodiazepine o il propofol potrebbero essere un’opzione di trattamento, ma finora non c’è alcuna esperienza clinica in merito. Inoltre, la somministrazione di un’emulsione lipidica intravenosa (ILE) potrebbe essere utile. Questo trattamento è stato precedentemente somministrato in casi di intossicazioni con farmaci lipofili, come l’ivermectina nei cani. Per prevenire la ricircolazione enteroepatica del fluralaner, potrebbe essere utile anche la somministrazione di carbone attivo. Nel complesso, a seconda della gravità degli eventi avversi neurologici e delle condizioni generali di salute del paziente, si raccomanda un trattamento sintomatico e un’assistenza di supporto come è stato fatto nel caso in questione.