Si pensa che la CKD segua tradizionalmente un declino progressivo incessante nel tempo. Per questo motivo, le linee guida e le campagne di salute pubblica si sono concentrate sulla diagnosi precoce e sui trattamenti diretti a rallentare la progressione della CKD e a ritardare l’insorgenza della ESRD. La progressione della malattia renale è stata studiata sia nell’ambito di studi osservazionali che clinici.1-7 Tuttavia, è stata riportata una notevole variabilità nella progressione, che va da una rapida progressione a una funzione renale stabile non progressiva a un miglioramento della funzione renale nel tempo.2,6-8 Studi recenti che hanno tentato di caratterizzare i pazienti che sperimentano un miglioramento della funzione renale sono stati afflitti dalla variabilità insita nelle misurazioni della creatinina sierica utilizzate per stimare il GFR.
In questo numero di JASN, Hu et al.9 riportano un miglioramento della funzione renale tra un sottogruppo di pazienti con CKD ipertensiva. Gli autori utilizzano i dati del trial AASK (The African-American Study of Kidney Disease and Hypertension),3,10 che è stato progettato per valutare l’effetto della BP e della terapia farmacologica antipertensiva sul tasso di declino della funzione renale nei partecipanti con insufficienza renale cronica lieve-moderata causata da ipertensione. I partecipanti erano 1094 afroamericani di età compresa tra 18 e 70 anni, con GFR compreso tra 20 e 65 ml/min per 1,73 m2 al momento dell’arruolamento. La funzione renale è stata determinata dalla misurazione diretta del GFR dalla clearance del 125I-iothalamate per la fase di prova dello studio. Un’equazione è stata derivata da questi dati GFR misurati per stimare il GFR (eGFR) usando la creatinina del siero. Questo eGFR è stato usato per la valutazione longitudinale della funzione renale.
Per evitare i cambiamenti emodinamici acuti dell’eGFR legati agli interventi farmacologici, gli autori si sono concentrati sulle pendenze croniche dell’eGFR tra i 949 partecipanti con tre o più misure di eGFR (61% maschi) con un’età media al basale di 55 (SD:11) anni. Durante gli 8,8 anni di follow-up, il numero mediano di misurazioni di eGFR era 16. Sono stati applicati modelli di effetti misti lineari bayesiani per ricavare la probabilità che la vera pendenza sottostante di ogni paziente fosse maggiore di zero e non potesse essere spiegata da una variazione casuale delle misurazioni; i clear improvers sono stati definiti come pazienti con una probabilità di almeno 0,95 di avere pendenze di eGFR positive. Tra i partecipanti, il 3,3% (n=31) ha dimostrato pendenze dell’eGFR chiaramente positive, cioè un miglioramento della funzione renale nel tempo. La pendenza media di questi pazienti era di +1,06 (SD: 0,12) ml/min per 1,73 m2 all’anno, rispetto a -2,45 (SD: 0,07) ml/min per 1,73 m2 all’anno tra i restanti pazienti. Rispetto ai non miglioratori, i miglioratori avevano maggiori probabilità di essere più giovani, avere una bassa proteinuria al basale e un’assegnazione di un obiettivo di BP più basso al momento della randomizzazione. L’età più giovane e i livelli più bassi di proteinuria erano associati al miglioramento della funzione renale nel modello multivariato.
Le differenze metodologiche e analitiche tra gli studi rendono difficile confrontare direttamente i risultati degli studi precedenti con quelli riportati da Hu et al. Tuttavia, diversi studi precedenti hanno anche riportato miglioramenti della funzione renale in un sottogruppo di pazienti nel tempo. Ben il 19% dei pazienti con un GFR tra 25 e 55 ml/min per 1,73 m2 nello studio Modification of Diet in Renal Disease ha avuto una stabilizzazione o un miglioramento della funzione renale durante i 2 anni di follow-up. Eriksen e Ingebretsen,2 esaminando 3047 pazienti norvegesi con CKD allo stadio 3, hanno riferito che il 27% non ha avuto un calo del GFR durante il periodo medio di osservazione di 4 anni. In uno studio recente, Al-Aly et al,8 studiando la coorte Veteran Affairs di 4171 pazienti con CKD precoce (eGFR tra 59 e 45 ml/min per 1,73 m2), hanno riportato che dopo un periodo di osservazione mediano di 2,6 anni, il 38% dei pazienti con CKD di stadio 3 ha mantenuto una funzione renale stabile. Analogamente, Perkins et al.,6 studiando 15.465 pazienti che ricevono cure primarie attraverso un grande sistema sanitario integrato, hanno riportato che circa un terzo dei pazienti ha avuto un aumento dell’eGFR durante il periodo di follow-up.
Nello studio di Hu et al.,9 la proteinuria al basale era più bassa tra i miglioratori rispetto ai non miglioratori, e nell’analisi multivariata, gli autori dimostrano che la riduzione della proteinuria era associata al miglioramento dell’eGFR. Questi risultati si aggiungono a studi precedenti che dimostrano l’importanza della proteinuria come marcatore prognostico e in particolare che la prognosi associata a un dato livello di funzione renale varia significativamente in base alla presenza e alla gravità della proteinuria.11-14
Anche se l’articolo di Hu et al.9 è interessante perché dimostra che un vero miglioramento dell’eGFR (confermato dalla misurazione diretta della funzione renale) può verificarsi nel tempo, solleva anche alcune domande importanti. In particolare, le implicazioni prognostiche di un miglioramento della funzione renale nel tempo non sono affrontate in questo studio. Un miglioramento della funzione renale in generale dovrebbe essere associato a uno stato di salute più favorevole; tuttavia, studi recenti5,6,8 riferiscono che il miglioramento dell’eGFR nel tempo è associato a esiti avversi. Perkins et al.6 hanno dimostrato che sia la diminuzione che l’aumento dell’eGFR nel tempo si associano a un aumento del rischio di morte rispetto a una funzione renale stabile. Analogamente, Al-Aly et al.8 hanno riferito che, rispetto ai pazienti con progressione lieve della CKD, i pazienti con funzione renale non declinante (tasso di variazione dell’eGFR >0 ml/min per 1,73 m2 all’anno) hanno mostrato una tendenza all’aumento del rischio di morte. Analogamente, Matsushita et al.,5 studiando la coorte Atherosclerosis Risk in Communities, hanno anche riportato che l’aumento dell’eGFR è associato a un aumento del rischio di esiti avversi.
Lo studio di Hu et al.9 è stato condotto in modo rigoroso e fa luce su questa importante questione della dinamica del cambiamento della funzione renale. La completezza dei dati clinici di base, in virtù dello studio clinico iniziale ben progettato, ha permesso una valutazione accurata dei fattori associati al miglioramento della funzione renale. I metodi di analisi statistica robusti hanno anche permesso agli autori di tenere conto delle distorsioni comuni che si incontrano nell’analisi delle pendenze. Ci sono, tuttavia, alcune limitazioni, opportunamente riconosciute dagli autori, che dovrebbero essere tenute presenti nell’interpretazione dei risultati dello studio. La popolazione dello studio era molto selettiva; quindi, la generalizzabilità dei risultati è limitata. Anche se gli autori hanno usato metodi statistici robusti, il fenomeno della regressione alla media non può essere escluso. Infine, il campione dello studio era piccolo e indica la necessità di esplorare questo problema in una coorte più grande. Nonostante queste limitazioni, lo studio di Hu et al. evidenzia il potenziale che l’eGFR possa migliorare nel tempo in un sottogruppo di pazienti. Sono necessari ulteriori studi in quest’area per caratterizzare i miglioratori, così come per determinare le implicazioni prognostiche di un miglioramento dell’eGFR.