Il-17 in the Skeletal System
La IL-17 se descubrió por primera vez en la década de 1990, pero ganó reconocimiento cuando se descubrió que un subconjunto de células T auxiliares, ahora denominadas células Th17, expresaban esta citoquina en niveles elevados. Posteriormente se descubrió que otras células inmunitarias también tienen la capacidad de producir IL-17, lo que la convierte en una citocina de gran interés (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009). Actualmente, las principales células que producen IL-17 son las células Th17, las ILC3, los subconjuntos de células NK y otros linfocitos. El término IL-17 suele referirse a la IL-17a, la más predominante de la familia de la IL-17, que consta de seis citoquinas relacionadas, así como a la IL-17f, que está más estrechamente relacionada con la IL-17a. Además, el receptor de la IL-17 se encuentra como un homodímero o heterodímero compuesto por cinco posibles subunidades, lo que contribuye a diferentes respuestas descendentes que pueden contribuir a la especificidad celular y de señalización. La IL-17 actúa sobre las células para inducir una respuesta inflamatoria, por lo que fue identificada como una citoquina inflamatoria. Como todas las citoquinas inflamatorias, la IL-17 es capaz de activar la vía de señalización NF-κB y aumentar la potencia de la activación de NF-κB por otros estímulos inflamatorios (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011; Lee, 2013). Además, se observó que la IL-17 promueve la expresión de NFkBiz, una subunidad no canónica del factor de transcripción NF-κB, así como la vía MAPK y otras vías de señalización (Muromoto et al., 2016). Curiosamente, uno de los principales mecanismos por los que la IL-17 ejerce sus efectos es aumentando la estabilidad de los transcritos de ARNm inestables para promover su expresión. La IL-17 ha sido implicada en varios estados de enfermedades inflamatorias y los anticuerpos inhibidores para la IL-17 se introdujeron por primera vez en la práctica en 2015, lo que sugiere que la IL-17 es un objetivo crítico. Aunque por sí sola no es un mediador inflamatorio altamente potente como el TNF-α, su capacidad para promover los efectos inflamatorios de otras citoquinas la hacen importante para la patogénesis, especialmente en las enfermedades óseas destructivas.
Fisiológicamente, la IL-17 ha demostrado tener muchas funciones importantes, aunque la mayoría de los estudios han demostrado que los niveles circulantes de IL-17 son generalmente indetectables o insignificantes. En concreto, desempeña un papel en el desarrollo hematopoyético de los granulocitos en la médula ósea, donde existen muchas células productoras de IL-17 (Murphy et al., 2012; Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011). Varios estudios demostraron in vivo e in vitro que la IL-17 promueve el desarrollo de granulocitos sobre los eritrocitos, aunque es probable que este efecto esté mediado indirectamente a través del aumento de la expresión de G-CSF y otros factores de las células de soporte en respuesta a la IL-17 (Mojsilovic et al., 2015; Krstic et al., 2012). Esta hipótesis fue demostrada por estudios en los que el tratamiento con IL-17 sólo promovió la hematopoyesis en presencia de células estromales, que tienen la capacidad de producir factores de apoyo clave, pero no en su ausencia. Además, los modelos que sobreexpresaban la IL-17 mostraban con frecuencia mayores niveles de granulocitos, así como anemia por falta de desarrollo eritroide. Sin embargo, la IL-17 no parece ser esencial para una hematopoyesis adecuada, ya que los modelos knockout no muestran recuentos sanguíneos anormales. Dado que la IL-17 afecta predominantemente a la hematopoyesis de forma indirecta, el estado del microambiente y de las células de apoyo es importante para el efecto de la IL-17. Los estados microambientales anormales, como en el cáncer o la inflamación, pueden dar lugar a efectos diferentes de la IL-17 que en condiciones fisiológicas. La IL-17 también puede estar implicada en la movilización de las células madre, que suele ser una respuesta a los estados de inflamación, infección y otros estreses.
Dado que se propone que la IL-17 actúe sobre las HSC indirectamente a través de otros factores, es esencial determinar el efecto de la IL-17 sobre los tipos de células estromales. La IL-17 es producida significativamente por las células madre mesenquimales, que también expresan receptores para la IL-17, lo que sugiere su capacidad para actuar de forma paracrina o autocrina (Mojsilovic et al., 2015). Se demostró que la IL-17 promueve la diferenciación osteogénica por encima de la diferenciación adipogénica en las BMSC humanas, lo cual es contrario a la intuición, ya que tradicionalmente se ha propuesto que la inflamación promueve la adipogénesis (Shin et al., 2009). Además, un estudio de 2018 mostró que el tratamiento directo de las MSC con IL-17 conducía a un fuerte efecto osteogénico, y promovía la acción del tratamiento pro-osteogénico BMP2 (Croes et al., 2018). Sin embargo, hay otros trabajos que sugieren lo contrario. Un estudio mostró que la IL-17 impedía la diferenciación de los osteoblastos de rata (Kim et al., 2014) y un trabajo más reciente mostró que la diferenciación ex vivo de los osteoblastos calvariales murinos se inhibía en presencia de la IL-17a. Aunque se afirma que la IL-17 es importante para el mantenimiento del hueso mediante la promoción de la osteogénesis, los ratones deficientes en IL-17a no mostraron ninguna diferencia en el número de osteoclastos ni en la tasa de formación de hueso, aunque hubo un aumento de la formación de hueso perióstico, lo que sugiere que puede no ser un actor esencial desde el punto de vista fisiológico (Shaw et al., 2016). Sin embargo, en condiciones patológicas, la IL-17 parece desempeñar un papel muy importante en la modulación de la pérdida ósea. (Mojsilovic et al., 2015; Adamopoulos et al., 2010)
También se demostró que la IL-17 promueve la osteoclastogénesis directamente al sinergizar con el RANKL y aumentar la expresión de RANK en la superficie de los precursores de osteoclastos (Adamopoulos et al., 2010). Además, otro estudio demostró que la IL-17 puede promover directamente la osteoclastogénesis a partir de monocitos humanos (Yago et al., 2009). Sin embargo, también los ratones deficientes en IL-17 mostraron un número normal de osteoclastos in vivo. Otro informe mostró que las células Th17 eran el único tipo celular capaz de promover la osteoclastogénesis directamente, y que la IL-17 era responsable del aumento de la osteoclastogénesis.
En general, parece que la IL-17 puede desempeñar un papel importante pero redundante en el mantenimiento del sistema esquelético. Los niveles de IL-17 aumentan significativamente en muchas enfermedades proinflamatorias, lo que probablemente conduce a sus efectos patológicos sobre el hueso. Los niveles elevados de IL-17 suelen provocar la destrucción del hueso, de acuerdo con sus efectos proinflamatorios, y promueven aún más los efectos del TNF-α. Existen terapias contra la IL-17 que se utilizan para varias enfermedades inflamatorias, incluida la psoriasis. Sin embargo, el papel de la IL-17 como mediador patológico no está claro y hay mucha más información que necesita ser entendida. Por ejemplo, las terapias contra la IL-17 actúan aumentando la inflamación en el intestino, lo que provoca efectos secundarios de la EII en los pacientes que utilizan terapias contra la IL-17. Está claro que la IL-17 desempeña diferentes funciones según el tipo de célula y el entorno, pero sirve como una importante diana terapéutica en la pérdida ósea patológica.