KLINIKAI FARMAKOLÓGIA
Hatásmechanizmus
A fenoldopám egy gyors hatású értágító. A D1 -szerű dopaminreceptorok agonistája és mérsékelt affinitással kötődik az α2-adrenoceptorokhoz. Nincs jelentős affinitása a D2-szerű receptorokhoz, az α1- és β-adrenoceptorokhoz, az 5HT1- és 5HT2-receptorokhoz vagy a muszkarinreceptorokhoz. A fenoldopam racém keverék, amelynek R-izomerje felelős a biológiai aktivitásért. Az R-izomer körülbelül 250-szer nagyobb affinitással rendelkezik a D1-szerű receptorokhoz, mint a sziszomer. Nem klinikai vizsgálatokban a fenoldopamnak nem volt agonista hatása a preszinaptikus D2-szerű dopaminreceptorokra, illetve az α- vagy β-adrenoceptorokra, és nem befolyásolta az angiotenzin-konvertáló enzim aktivitását sem. A fenoldopam növelheti a noradrenalin plazmakoncentrációját.
A fenoldopam állatokban értágító hatást fejtett ki a koszorú-, vese-, mesenteriális és perifériás artériákban. Az összes érágy azonban nem egyformán reagál a fenoldopamra. Vazodilatáló hatást mutattak ki a vese efferens és afferens arterioláiban.
Farmakodinamika
Enyhe vagy mérsékelt hipertónia
Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 5 csoportos vizsgálatban 32 enyhe vagy mérsékelt esszenciális hipertóniában szenvedő betegnél (diasztolés vérnyomás 95 és 119 mm Hg között), és 154/98 mm Hg/perc körüli átlagos alapnyomással, valamint 75 bpm körüli szívfrekvenciával, a fenoldopam fix ütemű intravénás infúziója dózisfüggő csökkenést eredményezett a szisztolés és diasztolés vérnyomásban. Az infúziókat 48 órán keresztül fix sebességgel tartották. A 4. táblázat a vizsgálat eredményeit mutatja. A válaszreakció kezdete minden infúziós sebességnél gyors volt, a 15 perces válaszreakció minden csoportban az 1 órás válaszreakció 50-100%-át tette ki. A 2 nagyobb dózisú infúzió esetében 48 órán belül a részleges toleranciára utaló jelek mutatkoztak, de a jelentős hatás 48 órán keresztül fennmaradt. Az infúzió leállításakor a vérnyomás fokozatosan visszatért a kezelés előtti értékekre, visszaesésnek nincs nyoma. Ez a vizsgálat azt sugallja, hogy a 0,8 mcg/kg/min-re nincs nagyobb válasz, mint a 0,4 mcg/kg/min-re.
4. táblázat: A vérnyomás és a pulzusszám változása (átlag ± SE) fenoldopámmal enyhén vagy közepesen magas vérnyomású felnőtteknél
| A gyógyszer adagja (mcg/kg/min) | ||||||
| Placebo n = 7 |
0.04 n = 7 |
0,1 n = 7 |
0,4 n = 5 |
0.8 n = 6 |
||
| 15 perc infúzió* | ||||||
| Szisztolés vérnyomás (mmHg) | 0 ± 6 | -15 ± 6 | -19 ± 8 | -14 ± 4 | -24 ± 6 | |
| Diasztolés vérnyomás (mmHg) | 0 ± 2 | -5 ± 3 | -12 ± 4 | -15 ± 3 | -20 ± 4 | |
| Szívritmus (bpm) | +2 ± 2 | +3 ± 2 | +5 ± 1 | +16 ± 3 | +19 ± 3 | |
| 30 perc infúzió* | ||||||
| Szisztolés vérnyomás | -6 ± 5 | -17 ± 6 | -18 ± 6 | -14 ± 8 | -26 ± 6 | |
| Diasztolés vérnyomás | -6 ± 3 | -7 ± 3 | -16 ± 4 | -14 ± 3 | -20 ± 2 | |
| Szívritmus | +2 ± 2 | +3 ± 2 | +10 ± 2 | +18 ± 3 | +23 ± 3 | |
| 1 óra infúzió* | ||||||
| Szisztolés vérnyomás | -15 ± 4 | -22 ± 7 | -22 ± 7 | -26 ± 9 | -22 ± 9 | |
| Diasztolés vérnyomás | -5 ± 3 | -9 ± 2 | -18 ± 4 | -19 ± 4 | -21 ± 1 | |
| Szívritmus | +1 ± 3 | +5 ± 2 | +12 ± 3 | +19 ± 4 | +25 ± 4 | |
| 4 óra infúzió* | ||||||
| Szisztolés vérnyomás | -14 ± 5 | -16 ± 9 | -31 ± 15 | -22 ± 11 | -25 ± 7 | |
| Diasztolés vérnyomás | -14 ± 8 | -8 ± 4 | -19 ± 9 | -25 ± 3 | -20 ± 1 | |
| Szívfrekvencia | +5 ± 3 | +6 ± 3 | +10 ± 4 | +21 ± 2 | +27 ± 7 | |
| 24 óra infúzió* | ||||||
| Szisztolés vérnyomás | -20 ± 6 | -23 ± 8 | -35 ± 7 | -22 ± 6 | -23 ± 11 | |
| Diasztolés vérnyomás | -11 ± 6 | -11 ± 5 | -23 ± 10 | -22 ± 5 | -13 ± 3 | |
| Szívfrekvencia | +6 ± 3 | +5 ± 3 | +13 ± 2 | +17 ± 4 | +15 ± 3 | |
| 48 óra az infúzió után* | ||||||
| Szisztolés vérnyomás | -12 ± 8 | -31 ± 6 | -22 ± 8 | -9 ± 6 | -14 ± 10 | |
| Diasztolés vérnyomás | -9 ± 5 | -10 ± 6 | -9 ± 7 | -9 ± 2 | -9 ± 3 | |
| Szívritmus | +1 ± 2 | 0 ± 4 | +1 ± 4 | +12 ± 3 | +8 ± 3 | |
Hyperintenzív vészhelyzetek
Egy multicenterben, randomizált, kettős vak összehasonlításban négy infúziós sebességet hasonlítottak össze, a fenoldopamot állandó sebességű infúzióként adták 0.01, 0,03, 0,1 és 0,3 mcg/kg/perc adagolásban adták legfeljebb 24 órán keresztül 94 felnőtt betegnek, akiknél hipertóniás vészhelyzet alakult ki (≥120 mmHg diasztolés vérnyomásként definiálva, a kardiovaszkuláris, vese-, agyi vagy retinális rendszert érintő végszervi funkciók károsodásának bizonyítékával). Az infúziós sebességet egy óra elteltével meg lehetett duplázni, ha klinikailag indokolt volt. A szisztolés és diasztolés vérnyomás dózissal összefüggő, gyorsan fellépő csökkenése és a pulzusszám emelkedése volt tapasztalható (5. táblázat).
5. táblázat: A vérnyomás és a pulzusszám változása (átlag ± SE) fenoldopámmal hipertóniás vészhelyzetben lévő felnőtteknél
| A gyógyszer adagolása mcg/kg/min | ||||||
| 0.01 n = 25 |
0.03 n = 24 |
0.1 n = 22 |
0.3 n = 23 |
|||
| Pre-Infúziós kiindulási érték | ||||||
| Szisztolés vérnyomás (mmHg) | 210 ± 21 | 208 ± 26 | 205 ± 24 | 211 ± 17 | ||
| Diasztolés vérnyomás (mmHg) | 136 ± 16 | 135 ± 11 | 133 ± 14 | 136 ± 15 | ||
| Szívritmus (bpm) | 87 ± 20 | 84 ± 14 | 81 ± 19 | 80 ± 14 | ||
| 15 perc infúzió | ||||||
| Szisztolés vérnyomás | -5 ± 4 | -7 ± 4 | -16 ± 4 | -19 ± 4 | ||
| Diasztolés vérnyomás | -5 ± 3 | -8 ± 3 | -12 ± 2 | -21 ± 2 | ||
| Szívritmus | -2 ± 3 | +1 ± 1 | +2 ± 1 | +11 ± 2 | ||
| 30 perc infúzió | ||||||
| Szisztolés vérnyomás | -6 ± 4 | -11 ± 4 | -21 ± 3 | -16 ± 4 | ||
| Diasztolés vérnyomás | -10 ± 3 | -12 ± 3 | -17 ± 3 | -20 ± 2 | ||
| Szívfrekvencia | -2 ± 3 | -1 ± 1 | +3 ± 2 | +12 ± 3 | ||
| 1 óra az infúzió után | ||||||
| Szisztolés vérnyomás | -5 ± 3 | -9 ± 4 | -19 ± 4 | -22 ± 4 | ||
| Diasztolés vérnyomás | -8 ± 3 | -13 ± 3 | -18 ± 2 | -23 ± 2 | ||
| Szívritmus | -1 ± 3 | 0 ± 2 | +3 ± 2 | +11 ± 3 | ||
| 4 óra az infúzió után | ||||||
| Szisztolés vérnyomás | -14 ± 4 | -20 ± 5 | -23 ± 4 | -37 ± 4 | ||
| Diasztolés vérnyomás | -12 ± 3 | -18 ± 3 | -21 ± 3 | -29 ± 3 | ||
| Szívfrekvencia | -2 ± 4 | 0 ± 2 | +4 ± 2 | +11 ± 2 | ||
Súlyos hipertónia
Kétszázharminchat (236) súlyosan hipertóniás felnőtt beteg (DBP ≥120 mmHg), végszervi károsodással vagy anélkül, randomizálták, hogy 2 nyílt vizsgálatban fenoldopamot vagy nitroprusszidot kapjanak. A válaszadási arány 79% (92/117) volt a fenoldopám csoportban és 77% (90/119) a nitroprusszid csoportban. A válaszhoz a háton fekvő diasztolés vérnyomás 110 mmHg alatti értékre való csökkenése volt szükséges, ha a kiindulási érték 120 és 150 mmHg között volt, vagy ≥40 mmHg-rel, ha a kiindulási érték ≥150 mmHg volt. A betegeket a kívánt hatásig titrálták. A fenoldopam esetében a dózis 0,1 és 1,5 mcg/kg/min között mozgott; a nitroprusszid esetében a dózis 1 és 8 mcg/kg/min között mozgott. Az enyhe és közepesen súlyos hipertóniásokon végzett vizsgálathoz hasonlóan az 1 óránál észlelt hatás nagy része már 15 perc múlva is jelen van. Az 1 óra után észlelt további hatás minden csoportban jelentkezik, és lehet, hogy nem a gyógyszerrel kapcsolatos (nem volt placebocsoport az értékeléshez).
Hypertónia gyermekbetegeknél
Egy randomizált, többközpontú, kettős vak, placebokontrollos, dóziskontrollos vizsgálatban a gyermekbetegeket egyenlő arányban randomizálták az 5 kezelési csoport egyikébe:
0,05, 0,2, 0,8 vagy 3,2 mcg/kg/min fenoldopam vagy placebo. A fenoldopámot vagy placebót vakon, folyamatos infúzióban adták be 30 percen keresztül intravénásan. Ezt követően a fenoldopam nyílt címke szerinti titrálását adták a hipotenzió vagy normotenzió kiváltására (a > 1 hónapos betegek esetében 50 és 80 mmHg közötti átlagos artériás nyomásként, MAP-ként, ≤ 1 hónapos betegek esetében pedig 40 és 70 mmHg közötti MAP-ként definiálva). Hetvenhét gyermekbeteg (12 éves korig – Tanner 1. és 2. stádium) legalább két órán keresztül részesült kezelésben. Közülük 2 volt < 1 hónapos, 25 volt 1 hónapos és 1 éves kor között, 7 volt 1 és 2 éves kor között, és 43 volt 2 és 12 éves kor között. A vizsgálatba bevont 77 beteg közül 58-at műtéthez kapcsolódóan vettek fel, 19-et pedig intenzív osztályon kezeltek.
A legalacsonyabb dózis, amelynél a MAP csökkenését tapasztalták a vak beadás során, 0,2 mcg/kg/min volt. A dózis, amelynél a maximális hatást észlelték, 0,8 mcg/kg/min volt. A 0,8 mcg/kg/min-nél nagyobb dózisok általában nem eredményeztek további MAP-csökkenést, de rontották a tachycardiát (6. táblázat). A vérnyomás és a szívfrekvencia változásai már 5 perccel az infúzió megkezdése után bekövetkeztek. A nyílt időszakban akár 4 mcg/kg/perc dózisokat is beadtak. A hatások az idő előrehaladtával 15-25 percig fokozódtak, és átlagosan 4 óra infúzió után még mindig kimutatható volt hatás. Amikor az infúziót abbahagyták, a vérnyomás és a szívfrekvencia a következő 30 percben megközelítette az alapértékeket.
6. táblázat: A vérnyomás és a pulzusszám változása (átlag ± SE) fenoldopámmal hipertóniás gyermekbetegeknél
| Placebo n = 16 |
0.05 n = 15* |
0,2 n = 16 |
0,8 n = 15 |
3.2 n = 15 |
|||
| Pre-Infúziós kiindulási érték | |||||||
| Az átlagos artériás nyomás | 81 ± 4 | 77 ± 5 | 76 ± 4 | 88 ± 6 | 74 ± 4 | ||
| Szisztolés vérnyomás | 108 ± 5 | 103 ± 6 | 104 ± 6 | 117 ± 7 | 98 ± 4 | ||
| Diasztolés vérnyomás | 62 ± 4 | 61 ± 4 | 57 ± 3 | 69 ± 6 | 56 ± 3 | ||
| Szívfrekvencia | 106 ± 8 | 110 ± 7 | 119 ± 7 | 125. ± 6 | 122 ± 6 | ||
| Változás az infúzió 5 percében | |||||||
| Az átlagos artériás nyomás | 4 ± 2 | 3 ± 3 | -2 ± 2 | -3 ± 3 | -6 ± 3 | ||
| Szisztolés vérnyomás | 5 ± 3 | 3 ± 3 | -2 ± 3 | -5 ± 3 | -8 ± 3 | ||
| Diasztolés vérnyomás | 4 ± 2 | 6 ± 2 | -1 ± 2 | -2 ± 2 | -4 ± 2 | ||
| Szívfrekvencia | 2 ± 3 | -2 ± 3 | -1 ± 3 | 4 ± 3 | -2 ± 3 | ||
| Változás az infúzió 30 percében | |||||||
| Az átlagos artériás nyomás | 0 ± 3 | -1 ± 3 | -2 ± 3 | -10 ± 3 | -10 ± 3 | ||
| Szisztolés vérnyomás | -3 ± 4 | 0 ± 4 | -3 ± 4 | -12 ± 4 | -10 ± 4 | ||
| Diasztolés vérnyomás | 0 ± 3 | 1 ± 3 | -2 ± 3 | -8 ± 3 | -6 ± 3 | ||
| Szívfrekvencia | -6 ± 4 | -4 ± 4 | 5 ± 4 | 7 ± 4 | 14 ± 4 | ||
| * Az artériás középnyomás esetében, n=14; egyéb esetben n=15. | |||||||
Farmakokinetika
Felnőtt betegek
A 0,01-1,6 mcg/kg/perc dózisban, állandó infúzióként beadott fenoldopam az infúziós sebességgel arányos állandósult plazmakoncentrációt eredményezett. Az eliminációs felezési idő körülbelül 5 perc volt enyhe és közepesen súlyos hipertóniás betegeknél, kevés különbséggel az R (aktív) és az S izomer között. Az állandósult állapotú koncentrációkat körülbelül 20 perc alatt érték el (4 felezési idő). A fenoldopam steady state plazmakoncentrációi hasonló infúziós sebesség mellett hasonlóak voltak normotenzív betegeknél és enyhe vagy mérsékelt hipertóniában vagy hipertóniás vészhelyzetben szenvedő betegeknél.
A fenoldopam farmakokinetikáját nem befolyásolta az életkor, a nem vagy a faj a hipertóniás vészhelyzetben szenvedő felnőtt betegeknél. Intravénás fenoldopámmal nem végeztek hivatalos gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatási vizsgálatokat. A szülői (aktív) fenoldopám kiürülése nem változik végstádiumú vesebetegségben szenvedő, folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD) részesülő felnőtt betegeknél, és nem változik súlyos májelégtelenségben szenvedő felnőtt betegeknél. A hemodialízisnek a fenoldopám farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták.
Pediatriai betegek
1 hónapos és 12 éves kor közötti gyermekeknél az állandósult fenoldopám plazmakoncentráció az adaggal arányos volt (0,05 mcg/kg/min és 3,2 mcg/kg/min között). Az eliminációs felezési idő és a clearance 3-5 perc, illetve 3 L/h/kg volt.
A patkányokon végzett radioaktívan jelölt vizsgálatokban a fenoldopam legfeljebb 0,005%-a lépte át a vér-agy gátat.
Exkréció és metabolizmus
A sugárzással végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az infundált fenoldopam körülbelül 90%-a a vizelettel, 10%-a a széklettel eliminálódik. A kiürülés nagyrészt konjugációval történik, citokróm P-450 enzimek részvétele nélkül. A konjugáció fő útjai a metiláció, a glükuronidáció és a szulfatáció. A beadott dózisnak csak 4%-a választódik ki változatlanul. Állati adatok arra utalnak, hogy a metabolitok inaktívak.
Toxikológia és/ vagy farmakológia állatoknál
A fenoldopámmal kapcsolatos szokatlan toxikológiai leleteket (artériás elváltozások patkányban) az alábbiakban foglaljuk össze. Egereken vagy kutyákon nem figyelték meg ezeket a megállapításokat. Emberben nem figyeltek meg hasonló elváltozásra utaló jeleket.
A mediális nekrózissal és vérzéssel jellemezhető artériás elváltozásokat figyeltek meg olyan patkányok vese- és splanchnikus artériáiban, amelyeknek fenoldopam-mezilátot adtak folyamatos intravénás infúzióval 1-100 mcg/kg/perc dózisban 24 órán keresztül. Ezen elváltozások előfordulása dózisfüggő. A fenoldopámmal megfigyeltekkel morfológiailag azonos arteriális elváltozásokról számoltak be dopaminnal infundált patkányoknál. Az adatok arra utalnak, hogy e károsodás mechanizmusa a D -szerű dopaminerg receptorok aktiválásában rejlik. Ilyen elváltozásokat nem észleltek kutyáknál, akiknek 24 órán keresztül folyamatos intravénás infúzióval 100 mcg/kg/perc dózist adtak, és nem észleltek kutyáknál sem, akiket 24 napon keresztül naponta 6 órán keresztül ugyanilyen dózisban infundáltak. Ennek a megállapításnak a klinikai jelentősége nem ismert.
A fenoldopam 10-15 mg/kg/nap vagy 20-25 mg/kg/nap dózisának 24 hónapon keresztül történő orális adása patkányoknak a kontrollhoz képest nagyobb gyakoriságú polyarteritis nodosa kialakulását idézte elő. Ilyen elváltozásokat nem tapasztaltak patkányoknál, akik 5 mg/kg/nap fenoldopámot kaptak, vagy egereknél, akiknek a hatóanyagot legfeljebb 50 mg/kg/nap dózisban adták 24 hónapon keresztül.