CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Fenoldopam は速効性の血管拡張剤である。 D1-様ドパミン受容体にアゴニストとして作用し、α2-アドレナリン受容体には中程度の親和性で結合する。 D2様受容体、α1およびβ-アドレナリン受容体、5HT1および5HT2受容体、ムスカリン受容体に対しては顕著な親和性を示さない。 フェノルドパムはラセミ体であり、生物学的活性はR-異性体が担っています。 R-異性体は、D1様受容体に対して、Sisomerの約250倍の親和性を有しています。 非臨床試験において、フェノルドパムは、シナプス前D2様ドパミン受容体、α-またはβ-アドレナリン受容体に対するアゴニスト効果はなく、アンジオテンシン変換酵素活性にも影響を与えなかった。 フェノルドパムはノルエピネフリン血漿濃度を増加させる可能性がある。
動物では、フェノルドパムは冠状動脈、腎臓、腸間膜および末梢動脈で血管拡張作用を示した。 しかし、すべての血管床がフェノルドパムに一様に反応するわけではありません。 腎臓の遠心性及び求心性細動脈において血管拡張作用が証明されている。
薬力学
軽度・中等度高血圧
軽度・中等度本態性高血圧（拡張期血圧95～119mmHg）の患者32名を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照5群間比較試験において フェノルドパムを一定速度で静脈内投与したところ、収縮期血圧と拡張期血圧が用量に関係なく低下しました。 点滴は48時間固定速度で維持された。 表4はこの試験の結果を示している。 反応の発現はどの注入速度においても迅速であり、15分後の反応は全群で1時間後の反応の50から100％を占めた。 2つの高用量注入群では48時間後に部分的な耐性が示唆されたが、実質的な効果は48時間後まで持続した。 輸液を停止すると、血圧は徐々に治療前の値に戻り、リバウンドは認められなかった。 この試験から、0.8 mcg/kg/minは0.4 mcg/kg/minに比べ大きな反応はないことが示唆された。
表4 軽度から中等度の高血圧成人におけるフェノルドパムによる血圧と心拍数の変化（平均±SE）
| 薬剤投与量（mcg/kg/min） | |||||
| Placebo n = 7 |
0.04 n = 7 |
0.1 n = 7 |
0.4 n = 5 |
0.1 n = 7 |
0.8 n = 6 |
| 15 Minutes of Infusion* | |||||
| Systolic BP (mmHg) | -15 ± 6 | ->-1.14 ± 4 | -24 ± 6 | ||
| 拡張期血圧（mmHg） | -15 ± 3 | -。20 ± 4 | |||
| 心拍数（bpm） | +2 ± 2 | +5 ± 1 | +16 ± 3 | +19 ± 3 | |
| 30分輸液* | |||||
| 収縮期血圧 | – の推移6 ± 5 | -17 ± 6 | -14 ± 8 | -26 ± 6 | |
| 拡張期血圧 | -7 ± 3 | -16 ± 4 | -14 ± 3 | -20 ± 2 | |
| 心拍数 | +3 ± 2 | +10 ± 2 | +18 ± 3 | +23 ± 3 | |
| 注入1時間後* | |||||
| 収縮期血圧 | -…15 ± 4 | -22 ± 7 | -22 ± 7 | -26 ± 9 | -22 ± 9 |
| 拡張期血圧 | -9 ± 2 | -18 ± 4 | -。21 ± 1 | ||
| 心拍数 | +5 ± 2 | +19 ± 4 | +25 ± 4 | ||
| 注入4時間後* | |||||
| 収縮期血圧 | -…14 ± 5 | -16 ± 9 | -31 ± 15 | -22 ± 11 | -25 ± 7 |
| 拡張期血圧 | -19 ± 9 | -20 ± 1 | |||
| 心拍数 | +6 ± 3 | +10 ± 4 | +21 ± 2 | +27 ± 7 | |
| 24 Hours of Infusion* | |||||
| Systolic BP | -…20 ± 6 | -23 ± 8 | -22 ± 6 | -23 ± 11 | |
| 拡張期血圧 | – …………………1.11 ± 6 | -11 ± 5 | -23 ± 10 | -22 ± 5 | -13 ± 3 |
| 心拍数 | +5 ± 3 | +13 ± 2 | +17 ± 4 | +15 ± 3 | |
| 注入48時間後* | |||||
| 収縮期血圧 | -31 ± 6 | -22 ± 8 | -9 ± 6 | -14 ±10 | |
| 拡張期血圧 | -10 ± 6 | -9 ± 7 | -9 ± 3 | ||
| 心拍数 | 0 ± 4 | +1 ± 4 | +8 ± 3 | ||
Hypertensive Emergency
多施設で実施した。 フェノルドパムは、4つの注入速度を無作為化二重盲検比較した結果、0.5mg/kgの一定速度で注入された。高血圧性救急疾患（拡張期血圧120mmHg以上で、心血管系、腎臓、脳、網膜系を含む末端臓器機能の低下が認められると定義）を発症した成人患者94名を対象に、0.01、0.03、0.1、0.3mcg/kg/minで最大24時間まで定速点滴を行いました。 臨床的に必要であれば、1時間後に輸液速度を2倍にすることが可能であった。 投与量に関連して、収縮期および拡張期血圧の低下と心拍数の増加が急激に認められた（表5）。
表5 高血圧性救急疾患の成人におけるフェノルドパムによる血圧および心拍数の変化（平均±SE）
| 薬剤用量 mcg/kg/min | ||||||
| 0.01 N = 25 |
0.03 N = 24 |
0.1 N = 22 |
0.1 0.3 n = 23 |
|||
| Pre- N = 23 |
0.1 n = 22 |
0.輸液ベースライン | ||||
| 収縮期血圧（mmHg） | 210 ± 21 | 208 ± 26 | 205 ±。 24 | 211 ± 17 | ||
| 拡張期血圧（mmHg） | 136 ± 16 | 135 ± 11 | 133 ± 14 | 136 ± 15 | ||
| 心拍数（bpm） | 87 ± 20 | 81 ± 19 | 80 ± 14 | |||
| 注入15分後 | ||||||
| 収縮期血圧 | -7 ± 4 | -16 ± 4 | -19 ± 4 | |||
| 拡張期血圧 | – の場合。5 ± 3 | -8 ± 3 | -21 ± 2 | |||
| 心拍数 | -…2 ± 3 | +1 ± 1 | +2 ± 1 | |||
| 30 Minutes of Infusion | ||||||
| Systolic BP | -11 ± 4 | -21 ± 3 | -16 ± 4 | |||
| 拡張期血圧 | -12 ± 3 | -.17 ± 3 | -20 ± 2 | |||
| 心拍数 | -…1 ± 1 | +3 ± 2 | ||||
| 注入1時間 | ||||||
| 収縮期血圧 | -9 ± 4 | |||||
| 拡張期血圧 | – の場合。8 ± 3 | |||||
| 心拍数 | -…1 ± 3 | 0 ± 2 | +11 ± 3 | |||
| 輸液4時間 | ||||||
| 収縮期血圧 | – の値14 ± 4 | -20 ± 5 | -37 ± 4 | |||
| 拡張期血圧 | -…18 ± 3 | -21 ± 3 | ||||
| 心拍数 | 0 ± 2 | +4 ± 2 | +11 ± 2 | |||
重症高血圧
236人の重症高血圧成人患者（DBP ≧120 mmHg）を対象としました。 末端臓器障害の有無にかかわらず、フェノルドパムまたはニトロプルシドを投与する2つの非盲検試験に無作為に割り付けられた。 奏効率はフェノルドパム群で79％（92/117）、ニトロプルシド群で77％（90/119）であった。 奏効条件は、仰臥位拡張期血圧がベースライン120～150mmHgの場合は110mmHg未満、ベースライン150mmHg以上の場合は40mmHg以上低下することであった。 患者は希望する効果まで漸増された。 フェノルドパムでは0.1〜1.5mcg/kg/minの範囲で、ニトロプルシドでは1〜8mcg/kg/minの範囲で投与された。 軽度から中等度の高血圧患者を対象とした試験と同様に、1時間後に見られた効果のほとんどは15分後にも見られる。 1時間後に見られる追加効果はすべての群で発生し、薬剤との関連はない可能性がある（評価のためのプラセボ群は存在しない）。
小児における高血圧症
無作為化、多施設、二重盲検、プラセボ対照、用量設定試験において、小児患者は5つの治療群：
0.05, 0.2, 0.8, 3.2 mcg/kg/minフェノルドパムとプラセボのいずれかに同率に割付けられ、フェノルドパム投与群では、0.02.5mg/kg/minを投与した。 フェノルドパムまたはプラセボを盲検下で30分間持続点滴静注した。 その後、低血圧または正常血圧（平均動脈圧、MAPが生後1ヶ月未満の患者では50～80mmHg、生後1ヶ月未満の患者では40～70mmHgと定義）を誘発するためにフェノルドパムの漸増投与が行われた。 小児患者77名（12歳まで、Tanner Stages 1および2）が2時間以上治療された。 その内訳は、生後1ヵ月が2名、生後1ヵ月から1年が25名、1歳から2歳が7名、2歳から12歳が43名でした。 本試験に登録された77名のうち、58名は手術に関連して登録され、19名はICUで治療された。
盲検下でMAPの減少が見られた最小投与量は0.2 mcg/kg/minであった。 最大効果が認められた用量は0.8 mcg/kg/minであった。 0.8 mcg/kg/min以上の投与量では、一般にそれ以上のMAPの低下は認められなかったが、頻脈は悪化した（表6）。 血圧および心拍数の変化は点滴開始後5分という早い段階で生じた。 オープンラベル期間には4 mcg/kg/minという高用量が投与された。 効果は15～25分と時間とともに増加し，平均4時間の点滴後にも効果を確認することができた。 点滴を中止すると、その後30分間で血圧および心拍数はベースライン値に近づいた。
表6:小児高血圧症患者におけるフェノルドパム投与時の血圧及び心拍数の変化（平均±SE）
| プラセボ n = 16 |
0.0.05 n = 15* |
0.2 n = 16 |
0.8 n = 15 |
3.0 3.2 n = 15 |
||||||||
| Pre-Japanベースライン | ||||||||||||
| 平均動脈圧 | 81 ± 4 | 77 ± 5 | 76 ± 4 | 88 ± 6 | 74 ± 4 | |||||||
| 収縮期血圧 | 108 ± 5 | 103 ± 6 | 104 ± 6 | 117 ± 7 | 98 ± 4 | |||||||
| 拡張期血圧 | 62 ± 4 | 61 ± 4 | 57 ± 3 | 69 ± 6 | 56 ± 3 | |||||||
| 心拍数 | 110 ± 7 | 119 ± 7 | 125 ± 6 | 122 ± 6 | ||||||||
| 注入5分後の変化 | ||||||||||||
| 平均動脈圧 | – | – | 4 ± 2 | 3 ± 3 | – | – | – | – | -4 ± 2 | – | -3 ± 3 | -6 ± 3 |
| 収縮期血圧 | 3 ± 3 | -2 ± 3 | -5 ± 3 | -の場合8 ± 3 | ||||||||
| 拡張期血圧 | 6 ± 2 | -1 ± 2 | -…2 ± 2 | -4 ± 2 | ||||||||
| 心拍数 | -2 ± 3 | -…1 ± 3 | 4 ± 3 | |||||||||
| 注入30分後の変化 | ||||||||||||
| 平均動脈圧 | -…1 ± 3 | -2 ± 3 | -10 ± 3 | -10 ± 3 | ||||||||
| 収縮期血圧 | 0 ± 4 | -12 ± 4 | -10 ± 4 | |||||||||
| 拡張期血圧 | -。2 ± 3 | -8 ± 3 | ||||||||||
| 心拍数 | -4 ± 4 | 5 ± 4 | 7 ± 4 | 14 ± 4 | ||||||||
| * 平均動脈圧について。 n=14; それ以外はn=15。 | ||||||||||||
薬物動態
成人
フェノルドパムを0.01～1.6 mcg/kg/minの用量で定常点滴投与すると、点滴速度に比例した定常血漿濃度が得られた。 排泄半減期は軽度から中等度の高血圧患者において約5分であり、R（活性）異性体とS異性体の差はほとんどなかった。 定常濃度は約20分（4半減期）で到達する。 フェノルドパムの定常血漿中濃度は、同等の注入速度において、正常血圧の患者と軽度から中等度の高血圧または高血圧性救急患者において同様であった。
高血圧性救急患者の成人患者におけるフェノルドパムの薬物動態は年齢、性別、人種に影響を受けなかった。 フェノルドパム静注用を用いた正式な薬物-薬物相互作用試験は行われていない。 親（活性）フェノルドパムのクリアランスは、持続的外来腹膜透析（CAPD）を受けている末期腎臓病の成人患者では変化せず、重度の肝障害の成人患者では変化しない。 血液透析がフェノルドパムの薬物動態に及ぼす影響は評価されていない。
小児患者
1ヵ月から12歳の小児において、フェノルドパムの定常血漿濃度は用量に比例した（0.05 mcg/kg/分～3.2 mcg/kg/分）が、1.0～1.0 mg/kg/分では、フェノルドパムの血漿濃度は0.05 mcg/kg/分となった。 また、排泄半減期は3～5分、クリアランスは3L/h/kgであった。
ラットの放射性標識試験では、フェノルドパムは0.005％以上、血液脳関門を通過しないことが確認された。
排泄・代謝
放射性同位元素を用いた試験では、注入したフェノルドパムの約90％が尿中に、10％が糞中に排泄されることが示されている。 排泄は、チトクロームP-450酵素を介さず、大部分が抱合により行われる。 主な抱合経路は、メチル化、グルクロン酸抱合、硫酸抱合である。 投与量のわずか4％が未変化体として排泄される。 2614>
Animal Toxicology And/Or Pharmacology
フェノルドパムの異常な毒性所見（ラットの動脈病変）を以下に要約する。 これらの所見はマウスやイヌでは観察されていない。
フェノルドパムメシル酸塩を1～100mcg/kg/minの用量で24時間連続静脈内投与したラットの腎臓及び脾臓の動脈に内膜壊死及び出血を特徴とする動脈病変がみられた。 これらの病変の発生率は投与量に関連していた。 フェノルドパムで観察されたものと形態的に同一の動脈病変が、ドーパミンを点滴したラットで報告されている。 この傷害のメカニズムは、D-様ドパミン作動性受容体の活性化であることがデータから示唆されている。 このような病変は、100mcg/kg/minまでの用量を24時間連続静注したイヌでは見られず、また同用量を毎日6時間、24日間静注したイヌでも見られず、このような病変は、イヌでは見られない。 2614＞＜4221＞フェノルドパムを10～15mg/kg/日または20～25mg/kg/日の用量で24カ月間ラットに経口投与すると、結節性多発動脈炎の発生率が対照群に比べ高くなることがわかった。 フェノルドパムを5mg/kg/日投与したラットや50mg/kg/日までの用量を24カ月間投与したマウスでは、このような病変は認められなかった
。