FARMACOLOGIA CLÍNICA
Mecanismo de Ação
Fenoldopam é um vasodilatador de ação rápida. É um agonista para receptores dopaminérgicos D1 e liga-se com afinidade moderada aos receptores α2-adrenoceptores. Não tem afinidade significativa para receptores do tipo D2, α1 e β-adrenoceptores, receptores 5HT1 e 5HT2, ou receptores muscarínicos. O fenoldopam é uma mistura racémica com o isómero R, responsável pela actividade biológica. O isómero R tem aproximadamente 250 vezes mais afinidade para receptores do tipo D1 do que o isómero S. Em estudos não clínicos, o fenoldopam não teve efeito agonista nos receptores de dopamina pré-sinápticos do tipo D2, ou α- ou β-adrenoceptores, nem afetou a atividade enzimática de conversão de angiotensina. O fenoldopam pode aumentar a concentração plasmática de norepinefrina.
Em animais, o fenoldopam tem efeitos vasodilatadores nas artérias coronárias, renais, mesentéricas e periféricas. Todos os leitos vasculares, entretanto, não respondem uniformemente ao fenoldopam. Os efeitos vasodilatadores têm sido demonstrados nas arteríolas eferentes renais e aferentes.
Farmacodinâmica
Hipertensão leve a moderada
Em um estudo randomizado duplo-cego, controlado por placebo, em 5 grupos, em 32 pacientes com hipertensão essencial leve a moderada (pressão arterial diastólica entre 95 e 119 mm Hg), e uma pressão de base média de cerca de 154/98 mm Hg, e frequência cardíaca de cerca de 75 bpm, infusões intravenosas de fenoldopam de taxa fixa produziram reduções das pressões sanguíneas sistólica e diastólica relacionadas com a dose. As infusões foram mantidas a uma taxa fixa por 48 horas. A Tabela 4 mostra os resultados do estudo. O início da resposta foi rápido em todas as taxas de infusão, com a resposta de 15 minutos representando de 50 a 100% da resposta de 1 hora em todos os grupos. Houve alguma sugestão de tolerância parcial às 48 horas nas 2 infusões de dose mais alta, mas um efeito substancial persistiu durante 48 horas. Quando as infusões foram interrompidas, a pressão arterial voltou gradualmente aos valores de pré-tratamento, sem evidências de recuperação. Este estudo sugere que não há maior resposta a 0,8 mcg/kg/min do que a 0,4 mcg/kg/min.
Tabela 4: Alteração na pressão arterial e freqüência cardíaca (média ± SE) com Fenoldopam em adultos moderadamente hipertensivos
| Dose de Drag (mcg/kg/min) | ||||||
| Placebo n = 7 |
0.04 n = 7 |
0.1 n = 7 |
0.4 n = 5 |
0.8 n = 6 |
||
| 15 Minutos de Infusão* | ||||||
| Sistólica (mmHg) | 0 ± 6 | -15 ± 6 | -19 ± 8 | -14 ± 4 | -24 ± 6 | |
| BDiastólica (mmHg) | 0 ± 2 | -5 ± 3 | -12 ± 4 | -15 ± 3 | -20 ± 4 | |
| Percentagem de calor (bpm) | +2 ± 2 | +3 ± 2 | +5 ± 1 | +16 ± 3 | +19 ± 3 | |
| 30 Minutos de Infusão* | ||||||
| Sistólica BP | -6 ± 5 | -17 ± 6 | -18 ± 6 | -14 ± 8 | -26 ± 6 | |
| Diastólica BP | -6 ± 3 | >-7 ± 3 | -16 ± 4 | -14 ± 3 | -20 ± 2 | |
| Precipitação | +2 ± 2 | +3 ± 2 | +10 ± 2 | >+18 ± 3 | +23 ± 3 | |
| 1 Hora de Infusão* | ||||||
| Sistólica BP | -15 ± 4 | -22 ± 7 | -22 ± 7 | -26 ± 9 | -22 ± 9 | |
| BDiastólica | -5 ± 3 | -9 ± 2 | -18 ± 4 | -19 ± 4 | -21 ± 1 | |
| Precipitação | +1 ± 3 | +5 ± 2 | +12 ± 3 | +19 ± 4 | +25 ± 4 | |
| 4 Horas de Infusão* | ||||||
| Sistólica BP | -14 ± 5 | -16 ± 9 | -31 ± 15 | -22 ± 11 | -25 ± 7 | |
| Diastólica PB | -14 ± 8 | -8 ± 4 | -19 ± 9 | -25 ± 3 | -20 ± 1 | |
| Precipitação | +5 ± 3 | +6 ± 3 | +10 ± 4 | +21 ± 2 | +27 ± 7 | |
| 24 Horas de Infusão* | ||||||
| Sistólica BP | -20 ± 6 | -23 ± 8 | -35 ± 7 | -22 ± 6 | -23 ± 11 | |
| Diastólica BP | -11 ± 6 | -11 ± 5 | -23 ± 10 | -22 ± 5 | -13 ± 3 | |
| Precipitação | +6 ± 3 | +5 ± 3 | +13 ± 2 | +17 ± 4 | +15 ± 3 | |
| 48 Horas de Infusão* | ||||||
| Sistólica BP | -12 ± 8 | -31 ± 6 | -22 ± 8 | -9 ± 6 | -14 ±10 | |
| Diastólica BP | -9 ± 5 | -10 ± 6 | -9 ± 7 | -9 ± 2 | -9 ± 3 | |
| >Percentagem de calor | +1 ± 2 | 0 ± 4 | +1 ± 4 | +12 ± 3 | +8 ± 3 | |
Surgências hipertensivas
Em multicêntricos, aleatorizado, comparação duplo-cego de quatro taxas de infusão, o fenoldopam foi administrado como infusões de taxa constante de 0.01, 0,03, 0,1 e 0,3 mcg/kg/min por até 24 horas a 94 pacientes adultos com emergências hipertensas (definidas como pressão arterial diastólica ≥120 mmHg com evidência de comprometimento da função orgânica final envolvendo os sistemas cardiovascular, renal, cerebral ou retiniana). As taxas de infusão podem ser duplicadas após uma hora, se clinicamente indicado. Houve diminuição da pressão arterial sistólica e diastólica e aumento da frequência cardíaca (Tabela 5).
Tabela 5: Alteração da pressão arterial e freqüência cardíaca (média ± SE) com Fenoldopam em adultos com emergências hipertensivas
| Dose mcg/kg/min | |||||
| 0.01 n = 25 |
0.03 n = 24 |
0.1 n = 22 |
0.3 n = 23 |
||
| Pré-Linha de base da infusão | |||||
| Sistólica (mmHg) | 210 ± 21 | 208 ± 26 | 205 ± 24 | 211 ± 17 | |
| BDiastólica (mmHg) | 136 ± 16 | 135 ± 11 | 133 ± 14 | 136 ± 15 | |
| Custo (bpm) | 87 ± 20 | 84 ± 14 | 81 ± 19 | 80 ± 14 | |
| 15 minutos de infusão | |||||
| Sistólica BP | -5 ± 4 | -7 ± 4 | -16 ± 4 | -19 ± 4 | |
| Diastólica BP | -5 ± 3 | -8 ± 3 | -12 ± 2 | -21 ± 2 | |
| Custo | -2 ± 3 | +1 ± 1 | +2 ± 1 | +11 ± 2 | |
| 30 Minutos de Infusão | |||||
| Sistólica BP | -6 ± 4 | -11 ± 4 | -21 ± 3 | -16 ± 4 | |
| Diastólica BP | -10 ± 3 | -12 ± 3 | -17 ± 3 | -20 ± 2 | |
| Custo | -2 ± 3 | -1 ± 1 | +3 ± 2 | +12 ± 3 | |
| 1 Hora de Infusão | |||||
| Sistólica BP | -5 ± 3 | -9 ± 4 | -19 ± 4 | -22 ± 4 | |
| Diastólica BP | -8 ± 3 | -13 ± 3 | -18 ± 2 | -23 ± 2 | |
| Custo | -1 ± 3 | >0 ± 2 | +3 ± 2 | +11 ± 3 | |
| 4 Horas de Infusão | |||||
| Sistólica BP | -14 ± 4 | -20 ± 5 | -23 ± 4 | -37 ± 4 | |
| Diastólica BP | -12 ± 3 | -18 ± 3 | -21 ± 3 | -29 ± 3 | |
| Custo | -2 ± 4 | >0 ± 2 | +4 ± 2 | +11 ± 2 | |
Hipertensão Grave
Duzentos e trinta e seis (236) pacientes adultos gravemente hipertensos (DBP ≥120 mmHg), com ou sem comprometimento do órgão final, foram randomizados para receber em 2 estudos de rótulo aberto fenoldopam ou nitroprussiato. A taxa de resposta foi de 79% (92/117) no grupo do fenoldopam e 77% (90/119) no grupo do nitroprussiato. A resposta requereu uma queda na pressão arterial diastólica supina para menos de 110 mmHg se a linha de base estivesse entre 120 e 150 mmHg, inclusive, ou por ≥40 mmHg se a linha de base fosse ≥150 mmHg. Os pacientes foram titulados com o efeito desejado. Para o fenoldopam, a dose variou de 0,1 a 1,5 mcg/kg/min; para o nitroprussiato, a dose variou de 1 a 8 mcg/kg/min. Como no estudo em hipertensos leves a moderados, a maior parte do efeito visto à 1 hora está presente aos 15 minutos. O efeito adicional visto após 1 hora ocorre em todos os grupos e pode não estar relacionado a drogas (não houve grupo placebo para avaliação).
Hipertensão em pacientes pediátricos
Em um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado, dose-ranging, pacientes pediátricos foram randomizados em proporções iguais a 1 dos 5 grupos de tratamento:
0,05, 0,2, 0,8, ou 3,2 mcg/kg/min fenoldopam ou placebo. O fenoldopam ou placebo foi administrado como uma infusão IV contínua cega durante 30 minutos. Em seguida, foi realizada titulação open-label do fenoldopam para induzir hipotensão ou normotensão (definida como pressão arterial média, PAM, entre 50 e 80 mmHg para pacientes > 1 mês de idade e PAM entre 40 e 70 mmHg para pacientes ≤ 1 mês). Setenta e sete pacientes pediátricos (até 12 anos de idade – “Fases 1 e 2 de Tanner”) foram tratados por pelo menos duas horas. Destes, 2 eram < 1 mês de idade, 25 tinham entre 1 mês e 1 ano de idade, 7 tinham entre 1 e 2 anos de idade e 43 tinham entre 2 e 12 anos de idade. Dos 77 pacientes inscritos no estudo, 58 estavam inscritos em associação à cirurgia e 19 foram tratados em UTI.
A menor dose na qual foram observadas diminuições na PAM durante a administração cega foi de 0,2 mcg/kg/min. A dose em que foi observado o efeito máximo foi de 0,8 mcg/kg/min. Doses maiores que 0,8 mcg/kg/min geralmente não produziram mais reduções na PAM, mas pioraram a taquicardia (Tabela 6). As alterações na pressão arterial e freqüência cardíaca ocorreram logo 5 minutos após o início da infusão. Doses tão altas quanto 4 mcg/kg/min foram administradas durante o período de marca aberta. Os efeitos aumentaram com o tempo durante 15 a 25 minutos, e um efeito ainda pôde ser detectado após uma média de 4 horas de infusão. Quando a infusão foi descontinuada, a pressão arterial e a frequência cardíaca aproximaram-se dos valores basais durante os 30 minutos seguintes.
Tabela 6:Alteração da Pressão Arterial e Freqüência Cardíaca (média ± SE) com Fenoldopam em Pacientes Hipertensos Pediátricos
| Placebo n = 16 |
0.05 n = 15* |
0.2 n = 16 |
0.8 n = 15 |
3.2 n = 15 |
|
| Pré-Linha de base da infusão | |||||
| Pressão arterial média | 81 ± 4 | 77 ± 5 | 76 ± 4 | 88 ± 6 | 74 ± 4 |
| Sistólica BP | 108 ± 5 | 103 ± 6 | 104 ± 6 | 117 ± 7 | 98 ± 4 |
| Diastólica BP | 62 ± 4 | 61 ± 4 | 57 ± 3 | 69 ± 6 | 56 ± 3 |
| Custo | 106 ± 8 | 110 ± 7 | 119 ± 7 | 125 ± 6 | 122 ± 6 |
| Alteração aos 5 minutos de infusão | |||||
| Pressão Arterial do Grau de Instrução | 4 ± 2 | 3 ± 3 | -2 ± 2 | -3 ± 3 | -6 ± 3 |
| Systolic BP | 5 ± 3 | 3 ± 3 | -2 ± 3 | -5 ± 3 | -8 ± 3 |
| Diastólica BP | 4 ± 2 | 6 ± 2 | -1 ± 2 | -2 ± 2 | -4 ± 2 |
| Precipitação | 2 ± 3 | -2 ± 3 | -1 ± 3 | 4 ± 3 | -2 ± 3 |
| Alterar aos 30 minutos de infusão | |||||
| Pressão Arterial do Grau de Instrução | 0 ± 3 | -1 ± 3 | -2 ± 3 | -10 ± 3 | -10 ± 3 |
| Systolic BP | -3 ± 4 | 0 ± 4 | -3 ± 4 | -12 ± 4 | >10 ± 4 |
| PB enviestólico | 0 ± 3 | 1 ± 3 | -2 ± 3 | -8 ± 3 | -6 ± 3 |
| >Custo | -6 ± 4 | -4 ± 4 | 5 ± 4 | 7 ± 4 | 14 ± 4 |
| * Para Pressão Arterial Média, n=14; caso contrário, n=15. | |||||
Farmacocinética
Pacientes Adultos
Fenoldopam, administrado como infusão constante nas dosagens de 0,01 a 1,6 mcg/kg/min, produziu concentrações plasmáticas em estado estacionário que foram proporcionais às taxas de infusão. A meia-vida de eliminação foi de cerca de 5 minutos em hipertensos leves a moderados, com pouca diferença entre os isômeros R (ativos) e S. As concentrações em estado estacionário são atingidas em cerca de 20 minutos (4 meia-vida). As concentrações plasmáticas de estado estacionário do fenoldopam, com taxas de infusão comparáveis, foram semelhantes em pacientes normotensos e em pacientes com hipertensão leve a moderada ou emergências hipertensivas.
A farmacocinética do fenoldopam não foi influenciada pela idade, sexo ou raça em pacientes adultos com emergência hipertensiva. Não houve estudos formais de interação droga-droga usando fenoldopam intravenoso. A liberação do fenoldopam pai (ativo) não é alterada em pacientes adultos com doença renal em estágio terminal em diálise peritoneal ambulatorial contínua (CAPD) e não é alterada em pacientes adultos com insuficiência hepática grave. Os efeitos da hemodiálise sobre a farmacocinética do fenoldopam não foram avaliados.
Pacientes Pediátricos
Em crianças de 1 mês a 12 anos de idade, as concentrações plasmáticas de fenoldopam em estado estacionário foram proporcionais à dose (0,05 mcg/kg/min a 3,2 mcg/kg/min). A meia-vida e o clearance de eliminação foram de 3 a 5 minutos e 3 L/h/kg, respectivamente.
Em estudos radiomarcados em ratos, não mais que 0,005% do fenoldopam atravessou a barreira hemato-encefálica.
Excreção e Metabolismo
Estudos com rótulos radiológicos mostram que cerca de 90% do fenoldopam infundido é eliminado na urina, 10% nas fezes. A eliminação é em grande parte por conjugação, sem a participação de enzimas citocromo P-450. As principais vias de conjugação são a metilação, a glucuronidação e a sulfatação. Apenas 4% da dose administrada é excretada inalterada. Dados animais indicam que os metabólitos estão inativos.
Animal Toxicology And/Or Pharmacology
Apesos toxicológicos incomuns (lesões arteriais no rato) com fenoldopam estão resumidos abaixo. Estes achados não foram observados em camundongos ou cães. Nenhuma evidência de lesão similar em humanos foi observada.
Lesões arteriais caracterizadas por necrose medial e hemorragia foram observadas em artérias renais e esplâncnicas de ratos com mesilato de fenoldopam por infusão intravenosa contínua nas doses de 1 a 100 mcg/kg/min por 24 horas. A incidência dessas lesões está relacionada à dose. Lesões arteriais morfologicamente idênticas às observadas com fenoldopam têm sido relatadas em ratos infundidos com dopamina. Os dados sugerem que o mecanismo desta lesão envolve a ativação de receptores dopaminérgicos tipo D. Tais lesões não foram observadas em cães que receberam doses de até 100 mcg/kg/min por infusão intravenosa contínua por 24 horas, nem foram observadas em cães infundidos na mesma dose por 6 horas diárias por 24 dias. O significado clínico deste achado não é conhecido.
A administração oral de doses de fenoldopam de 10 a 15 mg/kg/dia ou 20 a 25 mg/kg/dia a ratos durante 24 meses induziu uma maior incidência de poliarterite nodosa em comparação com os controles. Tais lesões não foram observadas em ratos administrados 5 mg/kg/dia de fenoldopam ou em camundongos administrados em doses de até 50 mg/kg/dia por 24 meses.