FIGYELMEZTETÉSEK

Az ÓVALLÁSOK szakasz részeként szerepel.

ÓVALLÁSOK

Gégészeti rohamok

A légúti elzáródás lehetőségére tekintettel az akut gégészeti HAE rohamok során a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a FIRAZYR-kezelés mellett azonnal forduljanak orvoshoz egy megfelelő egészségügyi intézményben.

Betegtájékoztatás

Lásd az FDA által jóváhagyott betegjelölést (BETEGI INFORMÁCIÓK és használati utasítás).

Tájékoztatás a betegeknek

A betegek a FIRAZYR-t a HAE-támadás felismerésekor, az egészségügyi szakember irányításával történő betanítást követően önmaga is beadhatják.

A gégetüneteket mutató betegeknek a FIRAZYR beadása után azonnal orvoshoz kell fordulniuk egy megfelelő egészségügyi intézményben.

A legtöbb betegnél a FIRAZYR beadása után az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat jelentettek. A FIRAZYR beadása után jelentett egyéb mellékhatások közé tartozik a pyrexia, a transzaminázok emelkedése, szédülés és kiütés .

Fáradtságról, álmosságról és szédülésről számoltak be a FIRAZYR alkalmazását követően. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne használjanak gépeket, ha fáradtságot vagy szédülést éreznek.

Nonklinikai toxikológia

Karcinogenezis, mutagenezis, a termékenység károsodása

Kétéves vizsgálatokat végeztek CD1 egereken és Wistar patkányokon a FIRAZYR karcinogén potenciáljának felmérésére. Egerekben és patkányokban nem észleltek tumorogén hatásra utaló jeleket 15 mg/kg/nap (hetente kétszer), illetve 6 mg/kg/nap (naponta) icatibán szubkután dózisig (az AUC alapján az MRHD kb. 10-szer, illetve 6-szor nagyobb, mint az MRHD).

Az ikatibant negatívnak bizonyult genotoxicitásra az in vitro Ames-féle bakteriális reverz mutációs tesztben, az in vitro kínai hörcsög csontvelő kromoszóma aberrációs tesztben és az in vivo egér mikronukleusz tesztben.

Az ikatibant napi szubkután beadása patkányoknak és kutyáknak petefészek, méh és here atrófiát/degenerációt, valamint az emlő- és prosztata mirigyekre gyakorolt káros hatásokat okozott. Patkányoknál 3 mg/kg-nál nagyobb vagy azzal egyenlő dózisok esetén hereatrófia, csökkent prosztata mirigyszekréció, csökkent tesztoszteronszint és degenerált corpora lutea lépett fel (hímeknél kb. 5-szer nagyobb, mint az MRHD, nőstényeknél pedig 2-szer nagyobb, mint az MRHD AUC-alapon), és csökkent a fejlődő petefészek tüszők száma, az emlőmirigyek elférfiasodása és a méh sorvadása 10 mg/kg-nál nagyobb vagy azzal egyenlő dózisok esetén következett be (nőstényeknél az AUC alapján számítva körülbelül 6-szorosa az MRHD-értéknek). Kutyáknál a spermiumok számának csökkenése és a méh sorvadása 1 mg/kg-nál nagyobb vagy azzal egyenlő dózisok esetén következett be (AUC-alapon körülbelül 2-szer nagyobb, mint az MRHD). A herék és a prosztata atrófiája csökkent tesztoszteronszinttel, a petefészek méretének csökkenése és a fejlődő tüszők számának csökkenése 10 mg/kg dózisnál (hímeknél az MRHD-nél körülbelül 30-szor nagyobb, nőstényeknél pedig az MRHD-nél 15-ször nagyobb, AUC-alapon) következett be.

A napi ikatibant-kezelés hatásaival ellentétben a 9 hónapon keresztül hetente kétszer kezelt kutyáknál nem jelentkezett toxicitás a petefészek, méh, here, emlőmirigy és prosztata tekintetében. A 3 mg/kg dózisból származó AUC-expozíció ezeknél a kutyáknál a férfiaknál és a nőknél az MRHD-expozíció 5-, illetve 3-szorosa volt. A spermaszám és a tesztoszteron nem változott a vizsgálat során a hetente kétszer adagolt kan kutyáknál.

A hím egereken és patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatok az ikatibant napi adagolásával nem találtak hatást a termékenységre vagy a reprodukciós teljesítményre 81 mg/kg-ig terjedő intravénás dózisok (kb. 5-szer nagyobb, mint az MRHD mg/m² alapon), illetve 10 mg/kg-ig terjedő szubkután dózisok (kb. 11-szer nagyobb, mint az MRHD AUC alapon) esetén.

Alkalmazás speciális populációkban

Terhesség

Kockázat összefoglalása

A Firazyr (icatibant) terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban a publikált irodalomból és a farmakovigilanciai adatbázisból rendelkezésre álló adatok nem azonosították a súlyos születési rendellenességek, vetélés vagy nemkívánatos anyai vagy magzati eredmények gyógyszerrel összefüggő kockázatát. Állati reprodukciós vizsgálatokban az organogenezis időszakában szubkután úton beadott ikatibant nem okozott strukturális rendellenességeket patkányokban vagy nyulakban; azonban a maximálisan ajánlott humán dózis (MRHD) körülbelül 0,025-szörösének megfelelő és annál magasabb dózisoknál koraszülést és vetélést figyeltek meg nyulakban. Az MRHD 13-szorosának megfelelő szubkután dózisnál csökkent embriófetális túlélést figyeltek meg nyulakban. Patkányokon végzett születés előtti és utáni fejlődési vizsgálatban az MRHD 0,5-szeresének vagy annál magasabb szubkután dózisoknál késleltetett ellést figyeltek meg, ami az MRHD 2-szeresének vagy annál magasabb dózisoknál az anyaállatok elpusztulásához vezetett. Az MRHD 2-szeresének megfelelő dózisoknál magzati elhalást és korai kölyökpusztulást figyeltek meg (lásd az adatokat).

A súlyos születési rendellenességek és vetélés becsült háttérkockázata a jelzett populációra vonatkozóan nem ismert. Minden terhességnél fennáll a születési rendellenesség, elvesztés vagy egyéb kedvezőtlen kimenetel háttérkockázata. Az Egyesült Államok általános populációjában a klinikailag felismert terhességekben a súlyos születési rendellenességek és a vetélés becsült háttérkockázata 2-4%, illetve 15-20%.

Adatok

Adatok állatokon

A 7-18. vemhességi naptól kezdve ikatibantot kapott patkányokon végzett embriómagzati fejlődési vizsgálatban nem volt bizonyíték a kezeléssel összefüggő szerkezeti rendellenességekre vagy az embriómagzati túlélésre gyakorolt hatásokra az MRHD 2,7-szereséig terjedő anyai dózisok mellett (mg/m² alapon, 25 mg/kg/napig terjedő anyai szubkután dózisokkal). Egy patkányokon végzett termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatban az ikatibánt az MRHD 7-szeresének megfelelő dózisban (AUC-alapon, 10 mg/kg/nap anyai dózis mellett) növelte a preimplantációs veszteséget.

A 7. és 18. vemhességi nap között icatibantot kapott nyulakon végzett embrió- és magzati fejlődési vizsgálatban a koraszülés és az abortusz aránya az MRHD körülbelül 0,025-szörösének megfelelő és annál magasabb dózisoknál nőtt (mg/m² alapon, 0,1 mg/kg és annál magasabb anyai szubkután dózisoknál). Az Icatibant-kezelés az összes beültetés és az élő magzatok teljes száma dózisfüggő csökkenését, valamint a beültetés előtti veszteség százalékos arányának dózisfüggő növekedését eredményezte az MRHD 13-szorosának megfelelő dózisban (AUC-alapon, 10 mg/kg/nap anyai szubkután dózis mellett). Nem volt bizonyíték a kezeléssel összefüggő strukturális rendellenességekre az MRHD 13-szorosát elérő anyai dózisok mellett (AUC-alapon, 10 mg/kg/napig terjedő anyai szubkután dózisok mellett).

A patkányokon végzett születés előtti és utáni fejlődési vizsgálatban az anyák 1, 3 és 10 mg/kg/nap dózisban kaptak icatibantot szubkután úton a vemhesség 6. napjától a szülés utáni 20. napig (PPD). Az MRHD 0,5-szeresének és magasabb dózisoknál (AUC-alapon 1 mg/kg/nap és magasabb anyai szubkután dózisoknál) késleltetett ellést figyeltek meg, ami az MRHD 2-szeresének és magasabb dózisoknál (AUC-alapon 3 mg/kg/nap és magasabb anyai szubkután dózisoknál) az anyák elhalásához vezetett. A magzati halálozás és a kölykök fokozott elhalása a PPD 4-ig az MRHD 2-szeresének megfelelő dózisoknál (AUC-alapon 3 mg/kg/nap és magasabb anyai szubkután dózis esetén) volt megfigyelhető. A kölykök jobbrafordító reflexének károsodását és a kölykök szőrnövekedésének csökkenését is megfigyelték az MRHD 7-szeresénél (AUC-alapon 10 mg/kg-os anyai adaggal). Az ikatibánt és az M2 metabolitot megtalálták az anyatejben az ikatibánt szubkután beadását követően. Az F1 kölykök esetében a hatást nem okozó dózist az MRHD 0,5-szeresénél (AUC-alapon, 1 mg/kg/nap anyai szubkután adaggal) azonosították. Az F0 anyai toxicitásra nem azonosítottak hatástalan dózist.

Laktáció

Kockázati összefoglaló

Nincsenek adatok az icatibant jelenlétéről az emberi tejben, a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásokról vagy a tejtermelésre gyakorolt hatásokról. Az ikatibánt és az M2 metabolitot az ikatibánt szubkután beadását követően patkánytejben találták (lásd az adatokat). Ha egy gyógyszer jelen van az állati tejben, akkor valószínű, hogy a gyógyszer az emberi tejben is jelen lesz. Az icatibant szisztémás felszívódása csecsemőknél azonban nem várható az anyatejen keresztüli orális expozíciót követően. Figyelembe kell venni a szoptatás fejlődési és egészségügyi előnyeit, valamint az anya FIRAZYR iránti klinikai szükségletét és a szoptatott gyermekre a FIRAZYR vagy az anyai alapbetegség által gyakorolt esetleges káros hatásokat.

Adatok

Állati adatok

Az ikatibant a szoptató patkányok tejébe olyan koncentrációban választódik ki, amely néha kissé meghaladta az anyai plazmában mért koncentrációt.

GYermekgyógyászati alkalmazás

A biztonságosságot és a hatékonyságot 18 év alatti gyermekbetegeknél nem állapították meg.

Fiatalkori toxicitási adatok

A fiatal patkányoknak a fejlődés fiatalkori szakaszában (22-70. születés utáni nap) naponta szubkután adagolt icatibant késleltette a hímivarsejtek nemi érését (a herék és mellékherék sorvadása) olyan expozíciók mellett, amelyek megközelítik az MRHD egyharmadát vagy annál nagyobb értéket mg/m² alapon. A hím patkányoknál a születés utáni kezelési időszak végén az MRHD-t megközelítő vagy azt meghaladó mg/m²-alapú expozíciónál károsodott termékenységet és reprodukciós teljesítményt is megfigyeltek. Nőstényeknél nem észleltek hatást a mg/m² alapú MRHD 3-szorosát megközelítő expozíció esetén. A hímeknél megfigyelt szöveti leletek összhangban voltak az ivarérett patkányoknál és kutyáknál tapasztaltakkal, és a bradikinin B2 receptor antagonizmusának és a gonadotropinokra gyakorolt későbbi hatásoknak tulajdoníthatók. A megfigyelt hatások a napi ikatibant adagolás következményei lehetnek. A 9 hónapon keresztül hetente kétszer kezelt kutyáknál nem fordult elő heretoxicitás.

Geriátriai alkalmazás

A FIRAZYR klinikai vizsgálataiban nem volt elegendő számú 65 éves és idősebb alany, hogy megállapítható legyen, hogy ők másképp reagálnak-e, mint a fiatalabbak. Az idős betegeknél a FIRAZYR szisztémás expozíciója valószínűleg nagyobb, mint a fiatalabb (18-45 éves) betegeknél . Mivel más jelentett klinikai tapasztalatok nem azonosítottak különbségeket a hatékonyság és a biztonságosság tekintetében az idős és a fiatalabb betegek között, nem ajánlott az adag módosítása.

Májelégtelenség

A FIRAZYR-t enyhe vagy közepes mértékű (5-8-as Child Pugh-pontszám) májkárosodásban szenvedő betegeken vizsgálták. Ezekben a betegpopulációkban nem észleltek változást a szisztémás expozícióban. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.

Veseelégtelenség

Noha hivatalos vesekárosodási vizsgálatot nem végeztek, a FIRAZYR-ral kezelt 37 betegből 10 betegnél hepatorenális szindróma alakult ki 60 ml/min alatti glomeruláris filtrációs rátával (GFR). A FIRAZYR nem vesén keresztül tisztul ki, ezért nem várható, hogy a szisztémás expozíció változást mutatna a károsodott vesefunkciójú betegeknél. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására.