KLINIKAI FARMAKOLÓGIA

Hatásmechanizmus

A DUAVEE konjugált ösztrogéneket párosít bazedoxifennel. A konjugált ösztrogének és a bazedoxifen úgy működnek, hogy az ösztrogénreceptorokhoz (ER) α és β kötődnek és aktiválják azokat, amelyek aránya szövetenként változik. A konjugált ösztrogének több ösztrogénből állnak, és az ER- α és β agonistái. A bazedoxifen egy ösztrogén agonista/antagonista, amely egyes ösztrogénérzékeny szövetekben agonistaként, más szövetekben (pl. méh) pedig antagonistaként hat. A konjugált ösztrogének és a bazedoxifen párosítása olyan összetett hatást eredményez, amely az egyes célszövetekre specifikus. A bazedoxifen komponens csökkenti az endometrium hiperplázia kockázatát, amely a konjugált ösztrogén komponens esetén előfordulhat.

Farmakodinamikai vizsgálatokat nem végeztek a DUAVEE-vel.

Farmakokinetika

Az abszorpció

A konjugált ösztrogének több adagjának beadása után 0.45 mg/bazedoxifen 20 mg egészséges nőknek, akik természetes módon posztmenopauzában voltak, vagy akik kétoldali oophorektómián estek át, a konjugált ösztrogének (az összes ösztronnal korrigált kiindulási érték) és a bazedoxifen átlagos steady state farmakokinetikai paramétereit a 10. napon a 2. táblázat foglalja össze.

2. táblázat: Steady-State farmakokinetikai paraméterek átlag ± SD (n=24)

	C max (ng/ml)	Tmax (hr)	AUCss (nghr/ml)
Bázishoz igazított teljes ösztron	2.6 ± 0,8	6,5 ± 1,6	35 ± 12
Bazedoxifen	6,9 ± 3,9	2,5 ± 2.1	71 ± 34

A DUAVEE konjugált ösztrogénekkel vagy bazedoxifen komponensekkel végzett monoterápiás vizsgálatok eredményei az alábbiak:

A konjugált ösztrogének vízben oldódnak és jól felszívódnak a gyomor-bélrendszerből a gyógyszerformulából való felszabadulás után.

A bazedoxifen plazmakoncentrációjának lineáris növekedését mutatja 0,5 mg-tól 120 mg-ig terjedő egyszeri adagok és 1 mg-tól 80 mg-ig terjedő napi többszörös adagok esetén. A bazedoxifen abszolút biohasznosulása körülbelül 6%.

Étel hatása

Egyszeri adagolású, keresztirányú vizsgálatban 23 posztmenopauzában lévő nőn, akik 0,625 mg konjugált ösztrogént/bazedoxifén 20 mg-ot kaptak magas zsírtartalmú/magas kalóriatartalmú étkezéssel, az étel 25%-kal növelte a bazedoxifen AUC0-inf értékét. A bazedoxifen Cmax értéke nem változott.

eloszlás

A DUAVEE beadása után a konjugált ösztrogének és a bazedoxifen eloszlását nem vizsgálták.

A DUAVEE összetevőivel, a konjugált ösztrogénekkel vagy a bazedoxifennel végzett monoterápiás vizsgálatok eredményei az alábbiak:

Az exogén ösztrogének eloszlása hasonló az endogén ösztrogénekéhez. Az ösztrogének széles körben eloszlanak a szervezetben, és általában nagyobb koncentrációban találhatók meg a nemi hormon célszervekben. Az ösztrogének a vérben nagyrészt a nemi hormonokat megkötő globulinhoz (SHBG) és albuminhoz kötődve keringenek.

A bazedoxifen 3 mg-os adagjának intravénás (IV) beadását követően a megoszlási térfogat 14,7 ± 3,9 L/kg. A bazedoxifen in vitro nagymértékben (98%-99%) kötődik a plazmafehérjékhez, de nem kötődik az SHBG-hez.

Metabolizmus

A konjugált ösztrogének és a bazedoxifen metabolikus diszpozícióját a DUAVEE beadása után nem vizsgálták.

A DUAVEE összetevőivel, a konjugált ösztrogénekkel vagy bazedoxifennel végzett monoterápiás vizsgálatok eredményeit az alábbiakban jegyezzük meg:

Az exogén ösztrogének ugyanúgy metabolizálódnak, mint az endogén ösztrogének. A keringő ösztrogének a metabolikus átalakulások dinamikus egyensúlyában léteznek. A 17-β ösztradiol reverzibilisen ösztronná alakul át, és mindkettő átalakulhat ösztriollá, amely a fő vizeletmetabolit. A posztmenopauzában lévő nőknél a keringő ösztrogének jelentős része szulfát-konjugátumokként létezik, különösen az ösztron-szulfát, amely keringő tartalékként szolgál az aktívabb ösztrogének képződéséhez.

A bazedoxifen metabolikus diszpozícióját 20 mg radioaktívan jelölt bazedoxifen orális beadását követően határozták meg. A bazedoxifen széles körben metabolizálódik a nőkben. A glükuronidáció a fő metabolikus útvonal. Kevés vagy semmilyen citokróm P450-mediált metabolizmus nem mutatható ki. A bazedoxifen-5-glükuronid a fő keringő metabolit. Ennek a glükuronidnak a koncentrációja körülbelül 10-szer magasabb, mint a változatlan hatóanyagé a plazmában.

Kiválasztás

A konjugált ösztrogének/bazedoxifen egyszeri adagjának beadása után a bázishoz igazított teljes ösztron (amely a konjugált ösztrogéneket képviseli) körülbelül 17 órás felezési idővel eliminálódik. A bazedoxifen körülbelül 30 órás felezési idővel eliminálódik. Az állandósult koncentrációkat a napi egyszeri adagolás második hetére érik el.

A DUAVEE összetevőivel, a konjugált ösztrogénekkel vagy a bazedoxifennel végzett monoterápiás vizsgálatok eredményei az alábbiak:

A konjugált ösztrogének összetevői, a 17β-ösztradiol, az ösztron és az ösztriol a vizelettel ürülnek, a glükuronid és szulfát konjugátumokkal együtt.

A bazedoxifen clearance-a 0,4 ± 0,1 L/h/kg intravénás adagolás alapján. A 20 mg radioaktívan jelölt bazedoxifen szájon át történő beadása után a kiválasztás fő útja az epeúti kiválasztás, amelyet a széklettel történő elimináció követ (~85%), a radioaktív dózis < 1%-a a vizelettel eliminálódik. Ezen eredmények alapján várható, hogy a bazedoxifen enterohepatikus újrahasznosításon megy keresztül a bélből vissza a szisztémás keringésbe, ezért egyes gyógyszerek különböző mechanizmusok révén potenciálisan befolyásolhatják a bazedoxifen újrahasznosítási folyamatát a bélben, ami a szisztémás expozíció csökkenését eredményezi.

Egyedi populációkban történő alkalmazás

gyermekek

A konjugált ösztrogének/bazedoxifen tabletta farmakokinetikáját gyermekpopulációban nem értékelték .

Geriátriai

Az életkor hatását a konjugált ösztrogének/bazedoxifen tabletta farmakokinetikájára nem értékelték .

A konjugált ösztrogénekkel nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat speciális populációkban, beleértve a 75 év feletti nőket.

A bazedoxifen 20 mg-os egyszeri adagjának farmakokinetikáját értékelték posztmenopauzában lévő nőkön. Átlagosan az 51-64 éves nőkhöz képest (n=8), a 65-74 éves nőknél (n=8) 1,5-szeres AUC-növekedést, az ≥ 75 éves nőknél (n=8) pedig 2,6-szoros AUC-növekedést mutattak ki.

Veseelégtelenség

A konjugált ösztrogének/bazedoxifen tabletta farmakokinetikáját nem értékelték vesekárosodott nőknél .

Májelégtelenség

A konjugált ösztrogének/bazedoxifen tabletta farmakokinetikáját nem értékelték májkárosodásban szenvedő nőknél .

A konjugált ösztrogénekkel nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat speciális populációkban, beleértve a májkárosodásban szenvedő nőket.

A 20 mg bazedoxifén egyszeri adagját éhező, egészséges (N=18) és májkárosodott posztmenopauzában lévő nőknek adták. Hat enyhe májkárosodott betegnél (Child Pugh A osztály) a bazedoxifen Cmax és AUC értéke 67%-kal, illetve 143%-kal nőtt az egészségesekhez képest. Hat közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél (Child Pugh B osztály) a bazedoxifen Cmax-értéke és AUC-értéke 32%-kal, illetve 109%-kal nőtt az egészséges alanyokhoz képest. Hat súlyos májkárosodásban szenvedő betegnél (Child Pugh C osztály) a bazedoxifen Cmax és AUC értéke 20%-kal, illetve 268%-kal nőtt az egészséges alanyokhoz képest. A felezési idő 32 óráról 50 órára hosszabbodott a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, az egészséges alanyokhoz képest.

Testtömegindex

Klinikai vizsgálatban a DUAVEE (konjugált ösztrogének 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg) egyszeri adagját 12 elhízott és 12 nem elhízott posztmenopauzális nőnek adták be. Az elhízott alanyoknál a teljes ösztron szisztémás expozíciója (AUC0-72) 2%-kal, a teljes equilin és a bazedoxifen szisztémás expozíciója (AUC0-inf) pedig 32%-kal, illetve 13%-kal volt alacsonyabb a nem elhízott alanyokhoz képest.

gyógyszer-kölcsönhatások

Társultan alkalmazott gyógyszerek hatása a konjugált ösztrogének/Bazedoxifen farmakokinetikájára

Egy gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatban az itrakonazol 200 mg, egy erős CYP3A4-gátlót, reggelivel adtak 24 posztmenopauzában lévő nőnek 4 napon keresztül, majd az 5. napon (3 órával az itrakonazol után) egy ötödik adag itrakonazol 200 mg-ot adtak reggelivel és DUAVEE-vel. Az itrakonazol 200 mg-ot az itrakonazol 200 mg és a DUAVEE együttes alkalmazása után további 2 napig folytatták. A DUAVEE és az itrakonazol együttes alkalmazását követően a bázishoz igazított teljes ösztron Cmax és AUC0-72 értéke 9%-kal, illetve 9%-kal, a teljes equilin Cmax és AUC0-72 értéke 11%-kal, illetve 5%-kal, a bazedoxifen Cmax és AUC0-inf értéke 11%-kal, illetve 40%-kal nőtt a csak DUAVEE-vel kezelt alanyokhoz képest.

A együttesen alkalmazott gyógyszerek hatása a bazedoxifen farmakokinetikájára

konjugált ösztrogének

A 0,625 mg konjugált ösztrogént önmagában adták 6 egymást követő napon keresztül a 20 mg bazedoxifen és a 0,625 mg konjugált ösztrogén egyszeri adagjának együttes alkalmazása előtt harminc posztmenopauzában lévő nőnél. A 0,625 mg konjugált ösztrogént a bazedoxifen és a konjugált ösztrogének együttes alkalmazása után további 2 napig folytatták. A bazedoxifen Cmax értéke 3%-kal nőtt, és a bazedoxifen AUC értéke 6%-kal csökkent.

Ibuprofen

Tizenkét posztmenopauzában lévő nőnek egy éjszakai koplalást követően egyszeri 600 mg ibuprofent adtak egy 20 mg-os bazedoxifen kapszulával együtt. Az ibuprofén és a bazedoxifen együttes alkalmazása 18%-kal, illetve 7%-kal növelte a bazedoxifen Cmax-értékét és AUC-értékét.

Atorvastatin

Atorvastatin 20 mg-ot egyszer adtak 40 mg bazedoxifennel együtt harminc posztmenopauzás nőnek. Az atorvastatin és a bazedoxifen együttes alkalmazása 3%-kal csökkentette a bazedoxifen Cmax értékét és 6%-kal növelte a bazedoxifen AUC értékét.

Azithromycin

Azithromycin 500 mg-ot naponta egyszer, 8 egymást követő napon keresztül adták harminc posztmenopauzában lévő nőnek. Az 500 mg azitromicint és egy 40 mg-os bazedoxifen tablettát együttesen adtak a 9. napon. 250 mg azitromicin napi egyszeri adagolása a 10-13. napon folytatódott. Az azitromicin és a bazedoxifen együttes alkalmazása 6%-kal növelte a bazedoxifen Cmax értékét és 15%-kal csökkentette a bazedoxifen AUC értékét.

Alumínium- és magnézium-hidroxid

A 460 mg alumínium-hidroxid és 400 mg magnézium-hidroxid egyszeri adagját egy 40 mg-os bazedoxifen tablettával együtt adták harminc posztmenopauzás nőnek éjszakai koplalás után. Az alumínium/magnézium-hidroxid és a bazedoxifen együttes alkalmazása 8%-kal csökkentette a bazedoxifen Cmax értékét és 7%-kal növelte a bazedoxifen AUC értékét.

A bazedoxifen hatása az együttesen alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikájára

Konjugált ösztrogének

A 20 mg bazedoxifent egyedül adták 8 egymást követő napon keresztül a 0,625 mg konjugált ösztrogén és a 20 mg bazedoxifen egyszeri adagjának együttes alkalmazása előtt huszonhat posztmenopauzás nőnél. A bazedoxifen 20 mg-ot a bazedoxifen és a konjugált ösztrogének együttes alkalmazása után további 2 napig folytatták. A nem konjugált ösztron Cmax értéke 11%-kal, illetve 3%-kal nőtt az AUC értéke. A nem konjugált equilin Cmax-értéke és AUC-értéke 17%-kal, illetve 14%-kal emelkedett.

Ibuprofén

A bazedoxifen 20 mg kapszula egyszeri adagját 600 mg ibuprofén egyszeri adagjával együtt adták tizenkét éhező, posztmenopauzában lévő nőnek. A bazedoxifen és az ibuprofén együttes alkalmazása 6%-kal növelte az ibuprofén Cmax értékét. Az ibuprofén AUC értéke nem változott.

Atorvastatin

A bazedoxifén 40 mg-ot a bazedoxifén 40 mg és az atorvastatin 20 mg együttes alkalmazása előtt 8 egymást követő napon adták. A bazedoxifen és az atorvastatin együttes alkalmazása 14%-kal csökkentette az atorvastatin Cmax értékét. Az atorvastatin AUC értéke nem változott. A 2-OH-atorvasztatin Cmax-értéke 18%-kal, illetve 8%-kal csökkent.

Toxikológia és/ vagy farmakológia állatokon

Ovariektomizált patkányokon végzett 12 hónapos vizsgálatban a konjugált ösztrogének együttes alkalmazása (2.5 mg/kg/nap) és bazedoxifen (0,1, 0,3 vagy 1 mg/kg/nap) megelőzte a gerinc, a combcsont és a sípcsont csonttömegének csökkenését a biomechanikai szilárdsági paraméterek egyidejű fenntartása mellett.

Klinikai vizsgálatok

A menopauzához társuló mérsékelt vagy súlyos vasomotoros tünetek kezelése méhvel rendelkező nőknél

A DUAVEE biztonságosságát és hatékonyságát a menopauzához társuló mérsékelt vagy súlyos vasomotoros tünetek kezelésére egy 12 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollált vizsgálatban (3. vizsgálat) állapították meg. A 3. vizsgálatba összesen 318, 42-64 éves (átlagéletkoruk 53 év) nőt vontak be, akiknek a kiinduláskor legalább napi 7 közepes vagy súlyos hőhullámuk volt, vagy legalább heti 50 hőhullámuk. A menopauza óta eltelt évek átlagos száma 4,5 év volt, és minden nő természetes menopauzán esett át. Összesen 127 nő kapott DUAVEE-t és 63 nő placebót.

A 3. vizsgálatban a DUAVEE a 4. és 12. héten szignifikánsan csökkentette a közepes vagy súlyos hőhullámok számát és súlyosságát, a napi súlyossági pontszámmal mérve, a placebóhoz képest. A 3. vizsgálatban megfigyelt közepes vagy súlyos hőhullámok számában és súlyosságában a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változást és a placebóhoz viszonyított különbséget a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat: A hőhullámok átlagos napi gyakoriságának és súlyosságának korrigált átlagos változása a kiindulási értékhez képest (3. vizsgálat)

	Frekvencia		Súlyosság
	DUAVEE	Placebo	DUAVEE	Placebo
N	122	63	122	63
Baseline	10.3	10.5	2.3	2.3
4. hét
Mérsékelt változás1	-5.9	-2.8	-0.6	-0.1
Kezelési különbség2	-3.1 (-4.4, -1.7)*	—	-0.5 (-0.7, -0.3)*	—
12. hét
Mérsékelt változás1	-7.6	-4.9	-0.9	-0.3
Kezelési különbség2	-2.7 (-3.8, -1.6)*	—	-0.6 (-0.9, -0.4)*	—
*p<0.001 1 Változás a kiindulási értékhez képest ANCOVA-modell alkalmazásával 2 A nyers adatok ANCOVA-modell alkalmazásával végzett elemzése alapján:

Posztmenopauzális csontritkulás megelőzése méhvel rendelkező nőknél

A DUAVEE biztonságosságát és hatékonyságát a posztmenopauzális csontritkulás megelőzésére az 1. és a 2. vizsgálatban bizonyították.

Az 1. vizsgálat egy 24 hónapos, kettős vak, randomizált, placebo- és aktív kontrollált vizsgálat volt, amely a konjugált ösztrogén/bazedoxifen többféle kombinációjának (beleértve a konjugált ösztrogén 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg) biztonságosságát és hatékonyságát értékelte a placebóval összehasonlítva. A vizsgálat elsődleges végpontja az endometrium hiperplázia előfordulása volt az 1. évben. A csont ásványi sűrűségének változása az ágyéki gerincoszlopon a 2. évben volt a legfontosabb másodlagos végpont, amelyet a betegek két alcsoportjában (I. alvizsgálat és II. alvizsgálat) vizsgáltak. Az I. alvizsgálatba bevont betegeknek több mint 5 évvel a menopauza után kellett lenniük, az ágyéki gerinc vagy a teljes csípő T-pontszámának -1 és -2,5 között kellett lennie, és legalább egy további kockázati tényezővel kellett rendelkezniük a csontritkulás szempontjából (pl. kaukázusi faj, csontritkulás a családban, korai menopauza, vékony/kis testalkat, inaktív életmód, dohányzás). A II. alvizsgálatba bevontaknak 1-5 évvel a menopauza után kellett lenniük, és legalább egy további csontritkulás kockázati tényezővel kellett rendelkezniük. A teljes vizsgálatba összesen 3397, 40-75 év közötti (átlagéletkor 56 év) nőt vontak be. Az I. alvizsgálatba összesen 1454 nőt vontak be (182 nő DUAVEE-t kapott), a kiindulási T-értékek átlaga -1,43 és -1,52 volt a DUAVEE-, illetve a placebocsoportban. A II. alvizsgálatba összesen 861 nőt vontak be (111 nő kapott DUAVEE-t), a kiindulási T-értékek átlaga -0,81 és -0,94 volt a DUAVEE-, illetve a placebocsoportban. A nők naponta kalciumot (600-1200 mg) és D-vitamint (200-400 NE) is szedtek.

Ezekben a részvizsgálatokban a DUAVEE-kezelés a posztmenopauzában lévő nők mindkét csoportjában szignifikánsan növelte az ágyéki gerinc csontsűrűséget (BMD) 24 hónap után a placebóhoz képest (4. táblázat).

4. táblázat: A lumbális gerinc csont ásványi sűrűségének eredményei 24 hónap elteltével (1. vizsgálat)

	DUAVEE	Placebo
Posztmenopauza utáni 1 és 5 év között
N	95	95
% átlagos változás	1.72	-1.90
Különbség a placebóhoz képest (95% C.I.)	3,62 (2,64, 4,60)*
Több mint 5 évvel a menopauza után
N	155	151
% átlagos változás	1.64	-1.47
Különbség a placebóhoz képest (95% C.I.)	3.11 (2.29, 3.93)*	–
* p-érték < 0,001 ** A korrigált átlagos változások, konfidenciaintervallumok és p-értékek egy ANCOVA-modellen alapulnak, amelyben a kezelés és a régió (USA vagy nem USA) tényezőként, a kiindulási BMD-érték és a menopauza óta eltelt évek pedig kovariátorként szerepelnek, a Modified Intention to Treat population with Last Observation Carried Forward alkalmazásával. Az 1. tanulmány kizárja azokat a vizsgálati alanyokat, akiknél hiányzik a forrásdokumentáció.

Az 1. tanulmányban a DUAVEE-kezelés szignifikánsan növelte a teljes csípő BMD-t is. A kezelés okozta különbség (vagy a placebóhoz viszonyított különbség) a csípő teljes BMD-értékében 24 hónap után 1,96% volt (DUAVEE mínusz placebo) azoknál a nőknél, akik 1 és 5 év között voltak posztmenopauzában, és 1,73% (DUAVEE mínusz placebo) azoknál a nőknél, akik több mint 5 éve voltak posztmenopauzában.

A 2. vizsgálat egy 12 hónapos, kettős vak, randomizált, placebóval és aktívan kontrollált vizsgálat volt. Az elsődleges végpont az endometrium hiperplázia előfordulása volt 12 hónap után. A csontritkulás megelőzését egy alvizsgálatban értékelték, amelybe olyan nőket (n=590) vontak be, akik kevesebb mint 5 évvel a menopauza után voltak (átlagosan 2,5 évvel). A részvizsgálatban az átlagos kiindulási T-pontszám -0,91 volt a DUAVEE-csoportban és -0,95 a placebocsoportban. A DUAVEE-t szedő nők (n=135) átlagéletkora 53 év volt (tartomány 46-60 év). A nők naponta kalciumot (600 mg) és D-vitamint (400 NE) is szedtek.

A 2. vizsgálatban a DUAVEE-kezelés szignifikánsan növelte az átlagos lumbális gerinc BMD-t (kezelési különbség, 1,51%), 12 hónapra a placebóhoz képest azoknál a nőknél, akik 1-5 éve posztmenopauzában voltak. A DUAVEE-kezelés a teljes csípő BMD-t is növelte. A teljes csípő BMD-ben a kezelési különbség 12 hónapos korban 1,21% volt.

Az endometriumra gyakorolt hatások

A DUAVEE hatását az endometrium hiperpláziára és az endometrium malignitására az 1. és a 2. vizsgálatban értékelték. A hatékonyságot értékelhető populációba azok a betegek tartoztak, akik legalább egy adag DUAVEE-t szedtek, alap- és utólagos endometrium-biopsziát végeztek, vagy akiknél hiperpláziát diagnosztizáltak. Az endometrium biopszia alapján az endometrium hiperplázia vagy rosszindulatúság előfordulása a DUAVEE esetében mindkét vizsgálatban 1% alatt volt (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: Az endometrium hiperplázia vagy malignitás előfordulása a 12. és a 24. hónapban

Kezelési csoport	Hónap	STUDY 1*		STUDY 2*
		% (n/N)	1. Sided 95% UL	% (n/N)	1 – Sided 95% UL
DUAVEE	12	0.00% (0/336)	0.89	0.30% (1/335)	1.41
	24	0.68% (2/294)	2.13	—	—
UL = felső határérték * = a hatékonyságot értékelhető populáció

A méhvérzésre és vérzésre gyakorolt hatás

A méhvérzést vagy vérzést két klinikai vizsgálatban (1. és 2. vizsgálat) napi naplózás alapján értékelték. Az 1. vizsgálatban a DUAVEE-vel kezelt nőknél a kumulatív amenorrea az 1. évben 83% volt, míg a placebót kapó nőknél 85%. A 2. vizsgálatban a kumulatív amenorrea az 1. évben 88% volt a DUAVEE-vel kezelt nőknél és 84% a placebót kapó nőknél.

Women’s Health Initiative Studies

A WHI mintegy 11 000, túlnyomórészt egészséges, posztmenopauzában lévő nő bevonásával értékelte a naponta szájon át szedhető 0,625 mg konjugált ösztrogének kockázatait és előnyeit a placebóval összehasonlítva bizonyos krónikus betegségek megelőzésében. Az elsődleges végpont a CHD előfordulása volt (nem halálos MI, csendes MI és CHD halálozásként definiálva), az invazív emlőrák pedig az elsődleges káros kimenetel. A “globális index” magában foglalta a CHD, az invazív emlőrák, a stroke, a PE, a kolorektális rák, a csípőtáji törés vagy az egyéb okból bekövetkező halál legkorábbi előfordulását. Ezek a részvizsgálatok nem értékelték a konjugált ösztrogéneknek a menopauzális tünetekre gyakorolt hatását.

A WHI ösztrogén-alone részvizsgálatot idő előtt leállították, mivel a stroke megnövekedett kockázatát észlelték, és úgy ítélték meg, hogy az ösztrogén-alone kockázatáról és előnyeiről az előre meghatározott elsődleges végpontok tekintetében nem lehet további információt szerezni.

Az ösztrogén-alone alvizsgálat eredményeit, amelyben 10 739 nő vett részt (átlagosan 63 évesek, 50-79 évesek, 75,3 százalék fehér, 15,1 százalék fekete, 6,1 százalék spanyolajkú, 3,6 százalék egyéb), 7,1 éves átlagos követési idő után a 6. táblázat tartalmazza.

6. táblázat: A WHIa

Event	Relatív kockázat CE vs. Placebo (95% nCIb)	CE n = 5,310	Placebo N = 5,429
		Abszolút kockázat 10,000 nőévre
CHD eseményekc	0.95 (0,78-1,16)	54	57
Non-fatal MIc	0,91 (0,73-1,14)	40	43
CHD halálozásc	1.01 (0.71-1.43)	16	16
Összes strokeesc	1.33 (1.15-1.68)	45	33
Ischaemiás strokec	1,55 (1,19-2,01)	38	25
	Mélyvénás trombózisisc,d	1.47 (1,06-2,06)	23	15
Tüdőembóliac	1,37 (0,90-2,07)	14	10
Invazív emlőrákc	0.80 (0,62-1,04)	28	34
Kolorektális rák	1,08 (0,75-1,55)	17	16
Csípcsonttörésc	0,65 (0,45-0.94)	12	19
Gerinctörésc,d	0,64 (0,44-0,93)	11	18
Alsókar/csuklótörésc,d	0,58 (0,47-0.72)	35	59
Összes törésc,d	0,71 (0,64-0,80)	144	197
Egyéb okból bekövetkezett halál,f	1,08 (0,88-1.32)	53	50
Összes halálozásc,d	1,04 (0,88-1,22)	79	75
Globális indexg	1.02 (0,92-1,13)	206	201
a Számos WHI-kiadványból adaptálva. A WHI-kiadványok megtekinthetők a www.nhlbi.nih.gov/whi címen. b A névleges konfidenciaintervallumok többszörös megjelenés és többszörös összehasonlítás szempontjából nem igazítottak. c Az eredmények központilag elbírált adatokon alapulnak 7,1 éves átlagos követési időre. d Nem szerepel a “globális indexben”. e Az eredmények 6,8 éves átlagos követési időn alapulnak. f Minden haláleset, kivéve a mell- vagy vastagbélrák, a biztos vagy valószínű CHD, a PE vagy a cerebrovaszkuláris betegség miatt bekövetkezetteket. g Az események egy részhalmazát kombinálták egy “globális indexben”, amelyet a CHD-események, az invazív emlőrák, a stroke, a PE, az endometriumrák, a kolorektális rák, a csípőtáji törés vagy az egyéb okból bekövetkezett halál legkorábbi előfordulása alapján határoztak meg.

A WHI “globális indexében” szereplő, statisztikai szignifikanciát elérő kimenetelek közül a CE-alone kezelt csoportban a 10 000 nőévre jutó abszolút többletkockázat 12-vel több stroke volt, míg a 10 000 nőévre jutó abszolút kockázatcsökkenés 7-gyel kevesebb csípőtáji törés volt. A “globális indexben” szereplő események abszolút többletkockázata 10 000 nőévre vetítve 5 esemény volt, ami nem volt szignifikáns. Az összhalálozás tekintetében nem volt különbség a csoportok között.

Az ösztrogén-alone részvizsgálat központilag elbírált végleges eredményeiben nem jelentettek általános különbséget az elsődleges CHD események (nem halálos MI, csendes MI és CHD halál) és az invazív emlőrák előfordulása tekintetében a konjugált ösztrogéneket egyedül kapó nőknél a placebóhoz képest, az átlagos 7 éves követési idő után.

Az ösztrogén-alone alvizsgálat 7,1 éves átlagos követési idő után a stroke-eseményekre vonatkozó központilag elbírált eredményei nem jelentettek jelentős különbségeket a stroke altípusának vagy súlyosságának eloszlásában, beleértve a halálos kimenetelű stroke-ot is, a placebóhoz képest a konjugált ösztrogén-alone-t kapó nők esetében. Az ösztrogén-alone növelte az ischaemiás stroke kockázatát, és ez a többletkockázat a vizsgált nők minden alcsoportjában jelen volt.

Az ösztrogén-alone terápia megkezdésének a menopauza kezdetéhez viszonyított időzítése befolyásolhatja az általános kockázat-előny profilt. A WHI ösztrogén-alone alvizsgálat életkor szerint rétegezve az 50-59 éves nőknél nem szignifikáns tendenciát mutatott a CHD és az összhalálozás kockázatának csökkenése felé .

Női Egészségügyi Kezdeményezés Memória Tanulmány

A WHI WHIMS ösztrogén-alone kiegészítő vizsgálatába 2947 túlnyomórészt egészséges, méheltávolított, 65-79 éves posztmenopauzában lévő nőt vontak be (45 százalékuk 65-69 éves volt, 36 százalékuk 70-74 éves, 19 százalékuk pedig 75 éves vagy idősebb), hogy értékeljék a napi konjugált ösztrogének (0 .625 mg)-alone a valószínű demencia előfordulására (elsődleges kimenetel) a placebóval összehasonlítva.

Az átlagos 5,2 éves követési idő után a valószínű demencia relatív kockázata a konjugált ösztrogénekkel szemben a placebóval 1,49 volt (95 százalékos CI, 0,83-2,66). A valószínű demencia abszolút kockázata a konjugált ösztrogénekkel szemben a placebóval 37, illetve 25 eset volt 10 000 nőévre vetítve. A vizsgálatban meghatározott valószínű demencia magában foglalta az Alzheimer-kórt (AD), a vaszkuláris demenciát (VaD) és a vegyes típusú (mind az AD, mind a VaD jellemzőivel rendelkező) demenciát. A valószínű demencia leggyakoribb besorolása a kezelt és a placebocsoportban az AD volt. Mivel a kiegészítő vizsgálatot 65 és 79 év közötti nőkön végezték, nem ismert, hogy ezek az eredmények vonatkoznak-e a fiatalabb posztmenopauzában lévő nőkre .