KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

DUAVEE kombinerar konjugerade östrogener med bazedoxifen. Konjugerade östrogener och bazedoxifen fungerar genom att binda till och aktivera östrogenreceptorer (ER) α och β, som varierar i proportion från vävnad till vävnad. Konjugerade östrogener består av flera östrogener och är agonister för ER- α och β. Bazedoxifen är en östrogenagonist/antagonist som fungerar som en agonist i vissa östrogenkänsliga vävnader och en antagonist i andra (t.ex. livmodern). Parningen av konjugerade östrogener med bazedoxifen ger en sammansatt effekt som är specifik för varje målvävnad. Bazedoxifenkomponenten minskar risken för endometriehyperplasi som kan uppstå med komponenten konjugerade östrogener.

Farmakodynamiska studier har inte utförts med DUAVEE.

Farmakokinetik

Absorption

Följande administrering av flera doser av konjugerade östrogener 0.45 mg/bazedoxifen 20 mg till friska kvinnor som var naturligt postmenopausala eller som hade genomgått bilateral ooforektomi, sammanfattas de genomsnittliga farmakokinetiska parametrarna vid steady state på dag 10 för konjugerade östrogener (baslinjen justerad för totalt östron) och bazedoxifen i tabell 2.

Tabell 2: Medelvärde ± SD farmakokinetiska parametrar vid stabilt tillstånd (n=24)

	C max (ng/mL)	Tmax (hr)	AUCss (nghr/mL)
Baseline-justerat för totalöstron	2.6 ± 0,8	6,5 ± 1,6	35 ± 12
Bazedoxifen	6,9 ± 3,9	2,5 ± 2.1	71 ± 34

Resultat från monoterapistudier med konjugerade östrogener eller bazedoxifenkomponenter i DUAVEE, noteras nedan:

Konjugerade östrogener är lösliga i vatten och absorberas väl från mag-tarmkanalen efter frisättning från läkemedelsberedningen.

Bazedoxifen uppvisar en linjär ökning av plasmakoncentrationerna för enstaka doser från 0,5 mg upp till 120 mg och multipla dagliga doser från 1 mg till 80 mg. Den absoluta biotillgängligheten av bazedoxifen är cirka 6 %.

Födaffekten

I en enkeldos, crossover-studie på 23 postmenopausala kvinnor som fick konjugerade östrogener 0,625 mg/bazedoxifen 20 mg tillsammans med en måltid med hög fetthalt/högt kaloriinnehåll, ökade maten AUC0-inf av bazedoxifen med 25 %. Cmax för bazedoxifen var oförändrad.

Distribution

Distributionen av konjugerade östrogener och bazedoxifen efter administrering av DUAVEE har inte studerats.

Resultat från monoterapistudier med konjugerade östrogener eller bazedoxifen, komponenter i DUAVEE, noteras nedan:

Distributionen av exogena östrogener liknar den av endogena östrogener. Östrogener är vitt spridda i kroppen och återfinns i allmänhet i högre koncentrationer i könshormonernas målorgan. Östrogener cirkulerar i blodet till stor del bundna till könshormonbindande globulin (SHBG) och albumin.

Efter intravenös (IV) administrering av en 3 mg dos bazedoxifen är distributionsvolymen 14,7 ± 3,9 L/kg. Bazedoxifen är starkt bundet (98 %-99 %) till plasmaproteiner in vitro, men binds inte till SHBG.

Metabolism

Den metaboliska dispositionen av konjugerade östrogener och bazedoxifen, efter administrering av DUAVEE, har inte studerats.

Resultat från monoterapistudier med konjugerade östrogener eller bazedoxifen, komponenter i DUAVEE, noteras nedan:

Exogena östrogener metaboliseras på samma sätt som endogena östrogener. Cirkulerande östrogener existerar i en dynamisk jämvikt av metaboliska interkonverteringar. 17-β-östradiol omvandlas reversibelt till östron, och båda kan omvandlas till östriol, som är den viktigaste urinmetaboliten. Hos postmenopausala kvinnor finns en betydande andel av de cirkulerande östrogenerna som sulfatkonjugat, särskilt estronsulfat, som fungerar som en cirkulerande reservoar för bildning av mer aktiva östrogener.

Den metaboliska dispositionen av bazedoxifen har bestämts efter oral administrering av 20 mg radiomärkt bazedoxifen. Bazedoxifen metaboliseras i stor utsträckning hos kvinnor. Glukuronidering är den viktigaste metaboliska vägen. Liten eller ingen cytokrom P450-medierad metabolism är uppenbar. Bazedoxifen-5-glukuronid är den viktigaste cirkulerande metaboliten. Koncentrationerna av denna glukuronid är ungefär 10 gånger högre än koncentrationerna av oförändrat läkemedel i plasma.

Exkretion

Efter administrering av en engångsdos konjugerade östrogener/bazedoxifen elimineras baslinjejusterat totalt östron (som representerar konjugerade östrogener) med en halveringstid på cirka 17 timmar. Bazedoxifen elimineras med en halveringstid på cirka 30 timmar. Steady-state-koncentrationer uppnås under den andra veckan av administrering en gång dagligen.

Resultat från monoterapistudier med konjugerade östrogener eller bazedoxifen, komponenter i DUAVEE, noteras nedan:

De konjugerade östrogenkomponenterna, 17β-östradiol, östron och östriol, utsöndras i urinen, tillsammans med glukuronid- och sulfatkonjugat.

Clearance av bazedoxifen är 0,4 ± 0,1 L/h/kg baserat på intravenös administrering. Den huvudsakliga utsöndringsvägen efter oral administrering av 20 mg radioaktivt märkt bazedoxifen är via biliär utsöndring, följt av eliminering i feces (~85 %), med < 1 % av den radioaktiva dosen eliminerad i urinen. Baserat på dessa resultat förväntas bazedoxifen genomgå enterohepatisk återvinning från tarmen tillbaka till den systemiska cirkulationen, därför kan vissa läkemedel potentiellt interferera med bazedoxifenåtervinningsprocessen i tarmen genom olika mekanismer som resulterar i en minskning av dess systemiska exponering.

Användning i specifika populationer

Pediatrisk

Farmakokinetiken för konjugerade östrogener/bazedoxifen tabletter har inte utvärderats i en pediatrisk population .

Geriatrisk

Att ålderns effekt på farmakokinetiken för konjugerade östrogener/bazedoxifen tabletter har inte utvärderats.

Ingen farmakokinetiska studier med konjugerade östrogener har utförts i specifika populationer, inklusive kvinnor över 75 år.

Farmakokinetiken för en singeldos på 20 mg bazedoxifen, utvärderades hos postmenopausala kvinnor. I genomsnitt, jämfört med kvinnor 51 till 64 år (n=8), visade kvinnor 65 till 74 år (n=8) en 1,5-faldig ökning av AUC och kvinnor ≥ 75 år (n=8) en 2,6-faldig ökning av AUC.

Njurfunktionsnedsättning

Farmakokinetiken för konjugerade östrogener/bazedoxifen tabletter har inte utvärderats hos kvinnor med nedsatt njurfunktion .

Hepatisk nedsättning

Farmakokinetiken för konjugerade östrogener/bazedoxifen tabletter har inte utvärderats hos kvinnor med nedsatt leverfunktion.

Ingen farmakokinetiska studier med konjugerade östrogener har utförts i specifika populationer, inklusive kvinnor med nedsatt leverfunktion.

En engångsdos bazedoxifen 20 mg gavs till fastande, friska (N=18) och leverskadade postmenopausala kvinnor. Hos sex patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child Pugh klass A) ökade Cmax och AUC för bazedoxifen med 67 % respektive 143 % jämfört med friska personer. Hos sex patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh Class B) ökade Cmax och AUC för bazedoxifen med 32 % respektive 109 % jämfört med friska försökspersoner. Hos sex patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child Pugh Class C) ökade Cmax och AUC för bazedoxifen med 20 % respektive 268 % jämfört med friska försökspersoner. Halveringstiden förlängdes från 32 till 50 timmar hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion, jämfört med friska försökspersoner.

Kroppsmasseindex

I en klinisk studie administrerades en engångsdos DUAVEE (konjugerade östrogener 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg) till 12 överviktiga och 12 icke-överviktiga postmenopausala kvinnor. Hos överviktiga personer var den systemiska exponeringen (AUC0-72) av totalt östron 2 % lägre och den systemiska exponeringen (AUC0-inf) av totalt ekvilin och bazedoxifen var 32 % respektive 13 % lägre jämfört med icke överviktiga personer.

Läkemedelsinteraktioner

Effekt av samadministrerade läkemedel på farmakokinetiken hos konjugerade östrogener/Bazedoxifen

I en studie av läkemedelsinteraktioner gavs itrakonazol 200 mg, en stark CYP3A4-hämmare, administrerades med frukost till 24 postmenopausala kvinnor under 4 dagar, följt av en femte dos itrakonazol 200 mg med frukost och DUAVEE dag 5 (3 timmar efter itrakonazol). Itrakonazol 200 mg fortsatte i ytterligare 2 dagar efter samadministreringen av itrakonazol 200 mg och DUAVEE. Efter samtidig administrering av DUAVEE och itrakonazol ökade baslinjejusterad total östron Cmax och AUC0-72 med 9 % respektive 9 %, total ekvilin Cmax och AUC0-72 ökade med 11 % respektive 5 % och bazedoxifen Cmax och AUC0-inf ökade med 11 % respektive 40 % jämfört med försökspersoner som behandlades med enbart DUAVEE.

Effekt av samadministrerade läkemedel på farmakokinetiken av bazedoxifen

konjugerade östrogener

Konjugerade östrogener 0,625 mg administrerades ensamma under 6 på varandra följande dagar före samadministrering av en engångsdos på 20 mg bazedoxifen och konjugerade östrogener 0,625 mg hos trettio postmenopausala kvinnor. Konjugerade östrogener 0,625 mg fortsatte i ytterligare 2 dagar efter samadministreringen av bazedoxifen och konjugerade östrogener. Cmax för bazedoxifen ökade med 3 % och AUC för bazedoxifen minskade med 6 %.

Ibuprofen

En engångsdos ibuprofen 600 mg gavs tillsammans med en kapsel bazedoxifen 20 mg till tolv postmenopausala kvinnor efter fastan över natten. Samtidig administrering av ibuprofen och bazedoxifen ökade Cmax och AUC av bazedoxifen med 18 % respektive 7 %.

Atorvastatin

Atorvastatin 20 mg gavs en gång tillsammans med bazedoxifen 40 mg till trettio postmenopausala kvinnor. Samtidig administrering av atorvastatin och bazedoxifen minskade Cmax av bazedoxifen med 3 % och ökade AUC av bazedoxifen med 6 %.

Azitromycin

Azitromycin 500 mg gavs en gång dagligen under 8 på varandra följande dagar till trettio postmenopausala kvinnor. Azitromycin 500 mg och en bazedoxifen 40 mg tablett administrerades tillsammans på dag 9. Â Administrering av Azitromycin 250 mg en gång dagligen fortsatte på dagarna 10 till 13. Samtidig administrering av azitromycin och bazedoxifen ökade Cmax av bazedoxifen med 6 % och minskade AUC av bazedoxifen med 15 %.

Aluminium- och magnesiumhydroxid

En engångsdos på 460 mg aluminiumhydroxid och 400 mg magnesiumhydroxid gavs tillsammans med en bazedoxifen 40 mg-tablett till trettio postmenopausala kvinnor efter en nattlig fasta. Samtidig administrering av aluminium/magnesiumhydroxid och bazedoxifen minskade Cmax av bazedoxifen med 8 % och ökade AUC av bazedoxifen med 7 %.

Effekt av bazedoxifen på farmakokinetiken hos samadministrerade läkemedel

Konjugerade östrogener

Bazedoxifen 20 mg administrerades ensamt under 8 på varandra följande dagar före samadministrering av en engångsdos av konjugerade östrogener 0,625 mg och bazedoxifen 20 mg hos tjugosex postmenopausala kvinnor. Bazedoxifen 20 mg fortsatte i ytterligare 2 dagar efter samtidig administrering av bazedoxifen och konjugerade östrogener. Cmax och AUC för okonjugerat östron ökade med 11 % respektive 3 %. Cmax och AUC för okonjugerat equilin ökade med 17 % respektive 14 %.

Ibuprofen

En engångsdos bazedoxifen 20 mg kapsel gavs tillsammans med en engångsdos ibuprofen 600 mg till tolv fastande, postmenopausala kvinnor. Samtidig administrering av bazedoxifen och ibuprofen ökade Cmax för ibuprofen med 6 %. AUC för ibuprofen var oförändrad.

Atorvastatin

Bazedoxifen 40 mg gavs 8 dagar i följd före samtidig administrering av bazedoxifen 40 mg och atorvastatin 20 mg. Samtidig administrering av bazedoxifen och atorvastatin minskade Cmax av atorvastatin med 14 %. AUC för atorvastatin var oförändrad. Cmax och AUC för 2-OH atorvastatin minskade med 18 % respektive 8 %.

Toxikologi och/eller farmakologi hos djur

I en 12-månadersstudie på ovariektomerade råttor, samadministrerades konjugerade östrogener (2.5 mg/kg/dag) och bazedoxifen (0,1, 0,3 eller 1 mg/kg/dag) förhindrade förlusten av benmassa vid ryggraden, lårbenet och skenbenet med samtidig bibehållande av biomekaniska hållfasthetsparametrar.

Kliniska studier

Behandling av måttliga till svåra vasomotoriska symtom i samband med klimakteriet hos kvinnor med livmoder

Säkerheten och effekten av DUAVEE som behandling av måttliga till svåra vasomotoriska symtom i samband med klimakteriet fastställdes i en 12-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie (studie 3). I studie 3 rekryterades totalt 318 kvinnor i åldern 42-64 år (medelålder 53 år) som hade minst 7 måttliga till svåra värmevallningar per dag eller minst 50 per vecka vid baseline. Medelantalet år sedan menopausen var 4,5 år och alla kvinnor genomgick naturlig menopaus. Totalt 127 kvinnor tilldelades DUAVEE och 63 kvinnor tilldelades placebo.

I studie 3 minskade DUAVEE signifikant antalet och svårighetsgraden av måttliga till svåra värmevallningar, mätt med den dagliga svårighetsgraden, jämfört med placebo vid vecka 4 och 12. Förändringen från baslinjen i antalet och svårighetsgraden av måttliga till svåra värmevallningar som observerades och skillnaden jämfört med placebo i studie 3 visas i tabell 3.

Tabell 3: Justerad genomsnittlig förändring från baslinjen i genomsnittlig daglig frekvens och svårighetsgrad av värmevallningar (studie 3)

	Frekvens		Svärighetsgrad
	DUAVEE	Placebo	DUAVEE	Placebo
N	122	63	122	63
Baseline	10.3	10.5	2.3	2,3
Vecka 4
Medel förändring1	-5,9	-2,8	-0.6	-0.1
Behandlingsskillnad2	-3.1 (-4.4, -1.7)*	—	-0.5 (-0.7, -0.3)*	—
Vecka 12
Medel förändring1	-7.6	-4.9	-0.9	-0.3
Behandlingsskillnad2	-2,7 (-3,8, -1,6)*	—	-0,6 (-0,9, -0,4)*	—
*p<0.001 1 Förändring från baslinjen med ANCOVA-modellen 2 Baserat på analys av rådata med ANCOVA-modellen: Skillnad= behandling + baslinje + plats

Prevention av postmenopausal osteoporos hos kvinnor med livmoder

Säkerheten och effekten av DUAVEE för att förebygga postmenopausal osteoporos har visats i studie 1 och studie 2.

Studie 1 var en 24-månaders, dubbelblind, randomiserad, placebo- och aktivt kontrollerad studie som utvärderade säkerheten och effekten av flera kombinationer av konjugerade östrogener/bazedoxifen (inklusive konjugerade östrogener 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg) jämfört med placebo. Studiens primära effektmått var förekomsten av endometriehyperplasi vid år 1. Förändring av benmineraltäthet vid ländryggen vid år 2 var den viktigaste sekundära ändpunkten, som bedömdes i två undergrupper av patienter (delstudie I och delstudie II). Patienter som deltog i delstudie I måste vara mer än 5 år postmenopausala, ha en T-score för ländryggen eller den totala höften på -1 till -2,5 och ha minst en ytterligare riskfaktor för osteoporos (t.ex. kaukasisk ras, osteoporos i släkten, tidig menopaus, smal/smal kroppsbyggnad, inaktiv livsstil, tobaksbruk). De som deltog i delstudie II måste vara 1-5 år postmenopausala och ha minst en ytterligare riskfaktor för osteoporos. Totalt 3 397 kvinnor i åldern 40-75 år (medelålder 56 år) deltog i den övergripande studien. Delstudie I omfattade totalt 1 454 kvinnor (182 kvinnor som fick DUAVEE) med genomsnittliga T-scores vid baslinjen på -1,43 och -1,52 i DUAVEE- respektive placebogrupperna. Delstudie II omfattade totalt 861 kvinnor (varav 111 kvinnor fick DUAVEE) med genomsnittliga T-värden vid baslinjen på -0,81 och -0,94 i DUAVEE- respektive placebogrupperna. Kvinnorna tog också kalcium (600-1200 mg) och D-vitamin (200-400 IE) dagligen.

I dessa delstudier ökade behandlingen med DUAVEE signifikant benmineraltätheten (BMD) i ländryggen vid 24 månader jämfört med placebo i båda grupperna av postmenopausala kvinnor (tabell 4).

Tabell 4: Resultat av benmineraltäthet i ländryggen vid 24 månader (studie 1)

	DUAVEE	Placebo
Mellan 1 och 5 år efter klimakteriet
N	95	95
	% genomsnittlig förändring	1.72	-1,90
Skillnad jämfört med placebo (95% C.I.)	3,62 (2,64, 4,60)*
Mer än 5 år efter klimakteriet
N	155	151
% genomsnittlig förändring	1.64	-1,47
Differens från placebo (95 % C.I.)	3,11 (2,29, 3.93)*	–
* p-värde < 0,001 ** Justerade medelförändringar, konfidensintervall och p-värden baserade på en ANCOVA-modell med behandling och region (USA eller icke-USA) som faktorer och BMD-värde vid utgångsvärdet och antal år sedan menopausen som kovarianter med hjälp av den modifierade populationen för behandlingsintention med sista observationen överförd. Studie 1 utesluter de försökspersoner där källdokumentation saknas.

I studie 1 ökade behandlingen med DUAVEE också signifikant det totala BMD-värdet i höften. Behandlingsskillnaden (eller skillnaden mot placebo) i total BMD i höften vid 24 månader var 1,96 % (DUAVEE minus placebo) hos kvinnor som hade varit postmenopausala mellan 1 och 5 år och 1,73 % (DUAVEE minus placebo) hos kvinnor som hade varit postmenopausala i mer än 5 år.

Studie 2 var en 12-månaders, dubbelblind, randomiserad, placebo- och aktivt kontrollerad studie. Det primära effektmåttet var förekomsten av endometriehyperplasi efter 12 månader. Förebyggande av osteoporos bedömdes i en delstudie som omfattade kvinnor (n=590) som var mindre än 5 år postmenopausala (medelvärde 2,5 år). Den genomsnittliga T-score vid baslinjen i delstudien var -0,91 i DUAVEE-gruppen och -0,95 i placebogruppen. Medelåldern för kvinnor (n=135) som tog DUAVEE var 53 år (intervall 46-60 år). Kvinnorna tog också kalcium (600 mg) och D-vitamin (400 IE) dagligen.

I studie 2 ökade behandling med DUAVEE signifikant den genomsnittliga BMD i ländryggen (behandlingsskillnad, 1,51 %), vid 12 månader jämfört med placebo hos kvinnor som hade varit postmenopausala mellan 1 och 5 år. Behandling med DUAVEE ökade också den totala BMD i höften. Behandlingsskillnaden i total BMD i höften vid 12 månader var 1,21 %.

Effekter på endometriet

Effekter av DUAVEE på endometriehyperplasi och malignitet i endometriet bedömdes i studie 1 och studie 2. Den utvärderingsbara populationen för effekt inkluderade patienter som hade tagit minst en dos DUAVEE, hade endometriebiopsier vid baslinjen och efter baslinjen eller hade diagnostiserats med hyperplasi. Genom endometriebiopsi var incidensen av endometriehyperplasi eller malignitet för DUAVEE under 1 % i båda studierna (se tabell 5).

Tabell 5: Incidens av endometriehyperplasi eller malignitet vid månad 12 och månad 24

Behandlingsgrupp	Månad	STUDIE 1*		STUDIE 2*
		% (n/N)	1 – Sided 95% UL	% (n/N)	1 – Sided 95% UL
DUAVEE	12	0.00% (0/336)	0.89	0.30% (1/335)	1.41
	24	0.68% (2/294)	2.13	—	—
UL = övre gräns * = population som kan utvärderas med avseende på effekt

Effekter på blödning och spottning i livmodern

Blödning eller spottning i livmodern utvärderades i två kliniska studier (studie 1 och 2) med hjälp av daglig dagbok. I studie 1 var kumulativ amenorré vid år 1 83 % hos kvinnor som behandlades med DUAVEE och 85 % hos kvinnor som fick placebo. I studie 2 var kumulativ amenorré vid år 1 88 % hos kvinnor som behandlades med DUAVEE och 84 % hos kvinnor som fick placebo.

Women’s Health Initiative Studies

WHI rekryterade cirka 11 000 övervägande friska postmenopausala kvinnor för att utvärdera riskerna och fördelarna med dagliga orala konjugerade östrogener 0,625 mg jämfört med placebo i förebyggande syfte av vissa kroniska sjukdomar. Det primära målet var incidensen av CHD (definierat som icke-dödlig MI, tyst MI och CHD-död), med invasiv bröstcancer som det primära negativa resultatet. Ett ”globalt index” inkluderade den tidigaste förekomsten av CHD, invasiv bröstcancer, stroke, PE, kolorektalcancer, höftfraktur eller död av annan orsak. Dessa delstudier utvärderade inte effekterna av konjugerade östrogener på menopausala symtom.

Den WHI-undersökningen med enbart östrogen stoppades i förtid eftersom en ökad risk för stroke observerades, och det ansågs att ingen ytterligare information skulle erhållas om riskerna och fördelarna med enbart östrogen i förhållande till de förutbestämda primära slutpunkterna.

Resultat av östrogen-alone-substudien, som omfattade 10 739 kvinnor (genomsnittlig ålder 63 år, intervall 50 till 79; 75,3 procent vita, 15,1 procent svarta, 6,1 procent spansktalande, 3,6 procent andra), efter en genomsnittlig uppföljning på 7,1 år presenteras i tabell 6.

Tabell 6: Relativ och absolut risk sett i Estrogen Alone Substudy of WHIa

Event	Relativ risk CE vs. Placebo (95% nCIb)	CE n = 5 310	Placebo N = 5 429
		Absolut risk per 10 000 kvinnoår
CHD-händelserc	0.95 (0,78-1,16)	54	57
Non-fatal MIc	0,91 (0,73-1,14)	40	43
CHD deathc	1.01 (0,71-1,43)	16	16
	Alla strokec	1,33 (1,15-1.68)	45	33
Ischemisk strokec	1,55 (1,19-2,01)	38	25
	Djup venetrombosisc,d	1.47 (1,06-2,06)	23	15
Lungembolic	1,37 (0,90-2,07)	14	10
Invasiv bröstcancerc	0.80 (0,62-1,04)	28	34
Kolorektal cancer	1,08 (0,75-1,55)	17	16
Hälftfrakturc	0,65 (0,45-0.94)	12	19
Vertebralfrakturerc,d	0,64 (0,44-0,93)	11	18
Underarmen/handleden frakturerc,d	0,58 (0,47-0.72)	35	59
Total frakturerc,d	0.71 (0.64-0.80)	144	197
Dödsfall på grund av andra orsaker,f	1.08 (0.88-1.32)	53	50
Dödlighet totalt settc,d	1,04 (0,88-1,22)	79	75
Globalt indexg	1.02 (0,92-1,13)	206	201
a Anpassat från flera WHI-publikationer. WHI-publikationer kan ses på www.nhlbi.nih.gov/whi. b Nominella konfidensintervall ojusterade för multipla tittningar och multipla jämförelser. c Resultaten baseras på centralt bedömda data för en genomsnittlig uppföljning på 7,1 år. d Ingår inte i ”globalt index”. e Resultaten baseras på en genomsnittlig uppföljning på 6,8 år. f Alla dödsfall utom i bröst- eller kolorektalcancer, definitiv eller sannolik hjärtsjukdom, PE eller cerebrovaskulär sjukdom. g En delmängd av händelserna kombinerades i ett ”globalt index”, definierat som den tidigaste förekomsten av KOL-händelser, invasiv bröstcancer, stroke, PE, endometriecancer, kolorektalcancer, höftfraktur eller död på grund av andra orsaker.

De resultat som ingick i WHI:s ”globala index” och som uppnådde statistisk signifikans var den absoluta överrisken per 10 000 kvinnoår i gruppen som behandlades med CE-alone 12 fler strokefall, medan den absoluta riskminskningen per 10 000 kvinnoår var 7 färre höftfrakturer. Den absoluta överrisken för de händelser som ingick i det ”globala indexet” var icke-signifikanta 5 händelser per 10 000 kvinnoår. Det fanns ingen skillnad mellan grupperna när det gäller dödlighet av alla orsaker.

Ingen övergripande skillnad för primära händelser vid hjärt-kärlsjukdom (icke-dödlig hjärtinfarkt, tyst hjärtinfarkt och död i hjärt-kärlsjukdom) och invasiv bröstcancerincidens hos kvinnor som fick konjugerade östrogener ensamma jämfört med placebo rapporterades i de slutgiltiga, centralt bedömda resultaten från östrogen-alone-understudien, efter en genomsnittlig uppföljning på 7 år.

De centralt bedömda resultaten för strokehändelser från östrogen-alone-substudien, efter en genomsnittlig uppföljning på 7,1 år, rapporterade inga signifikanta skillnader i fördelningen av strokesubtyp eller svårighetsgrad, inklusive dödliga strokehändelser, hos kvinnor som fick konjugerade östrogener-alone jämfört med placebo. Östrogen-alone ökade risken för ischemisk stroke, och denna överrisk fanns i alla undersökta undergrupper av kvinnor.

Den tidpunkt då behandlingen med östrogen-alone inleds i förhållande till början av klimakteriet kan påverka den övergripande risk-nytta-profilen. WHI-understudien om östrogen-alone, stratifierad efter ålder, visade hos kvinnor i åldern 50-59 år en icke-signifikant trend mot minskad risk för CHD och total dödlighet .

Womenâ € ™ s Health Initiative Memory Study

Den WHIMS östrogen-alone tilläggsstudie till WHI rekryterade 2 947 övervägande friska hysterektomerade postmenopausala kvinnor i åldern 65-79 år (45 procent var 65-69 år, 36 procent var 70-74 år och 19 procent var 75 år och äldre) för att utvärdera effekterna av dagliga konjugerade östrogener (0.625 mg)-alone på förekomsten av sannolik demens (primärt utfall) jämfört med placebo.

Efter en genomsnittlig uppföljning på 5,2 år var den relativa risken för sannolik demens för konjugerade östrogener-alone jämfört med placebo 1,49 (95 procent CI, 0,83-2,66). Den absoluta risken för sannolik demens för konjugerade östrogener ensamma jämfört med placebo var 37 jämfört med 25 fall per 10 000 kvinnoår. Sannolik demens enligt definitionen i denna studie omfattade Alzheimers sjukdom (AD), vaskulär demens (VaD) och blandad typ (med drag av både AD och VaD). Den vanligaste klassificeringen av sannolik demens i behandlingsgruppen och placebogruppen var AD. Eftersom tilläggsstudien genomfördes på kvinnor i åldern 65-79 år är det okänt om dessa resultat gäller för yngre postmenopausala kvinnor .

.