A darunavir (Prezista) egy antiretrovirális gyógyszer a proteázgátlóként ismert csoportból. A proteázgátlók gátolják a HIV-proteáz enzim aktivitását, amelyet a HIV a nagyméretű vírusfehérjék felbontására használ, hogy új HIV-részecskék alakulhassanak ki. Ennek a hatásnak a gátlása lassítja a HIV szaporodását és késlelteti az immunrendszer károsodását. A proteázgátlók hatásáról további információért lásd: Proteázgátlók az antiretrovirális gyógyszerek típusaiban.

A darunavir-t (korábban TMC114) a belga Tibotec cég fejlesztette ki, és úgy tervezték, hogy aktív legyen az akkori “első generációs” proteázgátlókkal szemben rezisztens HIV ellen. Eredetileg 2006-ban engedélyezte az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága és az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága a kezelésben nagymértékben tapasztalt embereknél történő alkalmazásra.

Ez az ajánlás a POWER vizsgálat kedvező eredményein alapult, amely a darunavir/ritonavir és más ritonavirral erősített proteázgátlók randomizált összehasonlítása volt a vizsgálat kezdetekor rendelkezésre álló mindhárom osztályba tartozó antiretrovirális (ARV) gyógyszerekkel kapcsolatban tapasztalattal rendelkező embereknél. A vizsgálatban résztvevők viszonylag magas szintű proteázgátló rezisztenciával rendelkeztek.

A 2008-as TITAN vizsgálat eredményeit követően, amelyben a felturbózott darunavir egyértelmű előnyt mutatott a kezelésben tapasztalt, proteázgátlókkal kevesebbet tapasztalt személyeknél, az EMA kiterjesztette az engedélyt a bármilyen korábbi ARV-tapasztalattal rendelkező személyek általi alkalmazásra.

2008-ban az USA az ARTEMIS vizsgálat adatai alapján engedélyezte a darunavir alkalmazását ARV-naiv személyeknél. Európában 2009 februárjában engedélyezték a darunavir napi egyszeri, első vonalbeli alkalmazását.

A darunavirra adott válasz nem tűnik eltérőnek a korábbi proteázgátló-használat függvényében. A klinikai vizsgálatokban a rezisztencia elemzése azt mutatta, hogy a HIV-nek akár tizenegy különböző mutációt is fel kellene halmoznia a proteáz enzimben ahhoz, hogy rezisztenssé váljon a darunavirral szemben.

Hatékonyság

A Brit HIV Társaság és az Egyesült Államok kezelési irányelvei a darunavir/ritonavir-t a tenofovirral és emtricitabinnal kombinált első vonalbeli kezelésben előnyben részesített harmadik szerként ajánlják.

A darunavir-t eredetileg a POWER 1 és 2, IIb fázisú vizsgálat eredményei alapján engedélyezték a kezelésben tapasztaltak számára. Ezekben a vizsgálatokban a felturbózott darunavir két különböző dózisát hasonlították össze más proteázgátlók hatásaival a kezelésben tapasztalt személyeknél. A 24 hetes elemzést követően a 600 mg darunavir és 100 mg ritonavir dózist választották optimálisnak, és a darunavir/ritonavir ágban minden résztvevő ezt az adagot használta.

A darunavir alkalmazását 600 mg darunavir/ 100 mg ritonavir dózisban engedélyezték. (Clotet) (Lazzarin) Eredetileg a darunavir alkalmazását az EU-ban olyan, magasan kezelt felnőttekre korlátozták, akiknél egynél több proteázgátlót tartalmazó kezelés sikertelen volt. Az engedélyezését 2008-ban kiterjesztették bármely antiretrovirális (ARV) kezelésben tapasztalt személyre.

2008-ban az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága kiterjesztette a darunavir indikációját a napi egyszeri adagolású, első vonalbeli terápiaként történő alkalmazására. A proteázgátló teljes körű engedélyt kapott a napi kétszeri használatra is minden korábbi ARV-tapasztalattal rendelkező személy esetében. Ez a jóváhagyás az ARTEMIS vizsgálat adatain alapult.

Az említett vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a darunavir/ritonavir kezelésre randomizált személyeknél 48 hét után nem rosszabb volt a virológiai válasz, mint a lopinavir/ritonavir (Kaletra) kezelésre randomizált személyeknél. Azok azonban, akik 100 000 kópia/ml feletti vírusszámmal kezdték a kezelést, lényegesen nagyobb valószínűséggel érték el a tartósan kimutathatatlan vírusszámot, ha darunavir/ritonavir-t kaptak. (Ortiz)

A darunavir az Egyesült Államokban engedélyt kapott a kezelésre nem hajlamos személyek kezelésére, napi egyszeri két 400 mg-os tabletta adagolásban, 100 mg ritonavir fokozó adaggal. 2008 végén az USA-ban engedélyezték a darunavir napi egyszeri adagolását, 800 mg darunavir/ritonavir 100 mg dózisban, első vonalbeli kezelésként.

A darunavir/ritonavir-t összehasonlították az atazanavir/ritonavirral, a raltegravirrel és a dolutegravirrel két klinikai vizsgálatban, korábban kezeletlen embereken.

Az ACTG 5257 vizsgálatban a raltegravirral kezelt személyeknél az atazanavir/ritonavirral vagy a darunavir/ritonavirral összehasonlítva szignifikánsan nagyobb valószínűséggel volt kimutatható a vírusterhelés 96 hét után, de a virológiai kudarc után nagyobb valószínűséggel alakult ki rezisztencia is.(Lennox)

A FLAMINGO vizsgálatban a dolutegravirt plusz két nukleozid reverz transzkriptáz-gátlót (NRTI) kapó személyek szignifikánsan nagyobb hányadának volt kimutatható vírusterhelése 96 hét után, mint a darunavir/ritonavir esetében (80% vs. 68%). A karok közötti különbség a magas kiindulási vírusterhelésű (> 100 000 kópia/ml) résztvevőknél (82% vs 52%-os válasz a 96. hétig) és a tenofovir/emtricitabin gerincet szedőknél (79% vs 64%) volt a legkifejezettebb. A kezelésre való virológiai nem-válasz (dolutegravir 8%; darunavir/ritonavir 12%) és egyéb okok miatti nem-válasz (dolutegravir 12%; darunavir/ritonavir 21%) dolutegravir mellett ritkábban fordult elő. (Molina)

A TITAN vizsgálatban az ARV-kezelésben tapasztaltak esetében a naponta kétszer alkalmazott darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg) és a naponta kétszer alkalmazott lopinavir/ritonavir kapszula (a korábbi 400 mg/100 mg-os formulában), valamint a rezisztenciavizsgálat alapján kiválasztott optimalizált háttérkezelés összehasonlítása történt.

A 48 hetes kezelés után a kezelési szándék szerinti elemzés azt mutatta, hogy a darunavirra randomizáltak 77%-ának vírusterhelése 400 kópia/ml alatt volt, szemben a lopinavir/ritonavirra randomizáltak 68%-ával. Ez statisztikailag szignifikáns volt, és a darunavir/ritonavir a virológiai szuppresszió tekintetében jobbnak bizonyult a lopinavir/ritonavirral szemben. Hasonló különbség mutatkozott akkor is, amikor a 48. héten 50 kópia/ml alatti vírusterhelést mutató személyek arányát hasonlították össze.(Madruga) E vizsgálat alapján a gyógyszert az EU-ban minden ARV-kezelésben tapasztalt személy számára engedélyezték.

A napi egyszeri 800 mg/100 mg darunavir/ritonavir adagolás néhány kezelésben részesült személy számára is megfelelő. A randomizált, nyitott ODIN vizsgálat szerint ez a napi egyszeri adagolás 48 hét után ugyanolyan hatásosnak bizonyult a vírusterhelés elnyomása szempontjából, mint a napi kétszer 600 mg-os adagolás olyan kezelésben részesült személyeknél, akiknek a vizsgálat kezdetén nem volt rezisztencia mutációjuk a darunavirral szemben. A napi egyszeri adag kisebb valószínűséggel okozott lipidzavarokat is. (Cahn)

A nyílt GRACE vizsgálat megállapította, hogy a napi kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavir, valamint az optimalizált háttérterápia 48 hét után egyformán hatékony volt nőknél és férfiaknál. A mellékhatásokban alig volt különbség, kivéve, hogy a nők valamivel nagyobb valószínűséggel számoltak be hányingerről. (Currier)

A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztése során a darunavir/ritonavir szedők 0,5%-ánál gyógyszer okozta hepatitist diagnosztizáltak. A témával kapcsolatos további információkért lásd a Mellékhatások fejezetet.

Szedése

A darunavir az Európai Unióban és az Egyesült Államokban egyaránt engedélyezett a kezelésre nem hajlamos és a kezelésben tapasztalt személyek kezelésére.

A 800 mg-os tabletta 2012 novemberében kapta meg az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság engedélyét, Európában pedig 2013 januárjában engedélyezték. Ez az adagolás 100 mg ritonavirral együtt szedve, kezelésre nem hajlamos és kezelésben nem részesülő, darunavir-rezisztenciával nem rendelkező felnőttek számára engedélyezett. Lehetővé teszi, hogy az emberek naponta egyszer vegyenek be egy darunavir tablettát.

A 800 mg darunavir 150 mg kobicisztat emelő dózissal történő alkalmazására is engedélyezték. Darunavir és kobicisztátot tartalmazó fix dózisú tabletta is kapható. További részletekért lásd: Rezolsta.

A kezelésben tapasztaltaknak naponta kétszer 600 mg-ot kell szedniük 100 mg ritonavirral felerősítve. A darunavirral kapcsolatos rezisztenciamutációval nem rendelkező, kezelésben tapasztalt személyek, akiknél a vírusszám 100 000 kópia/ml alatt van, naponta egyszer 800 mg-os adagot is szedhetnek, kobicisztáttal felturbózva.

A darunavirt étkezés közben kell bevenni.

A legtöbb gyógyszer-kölcsönhatás-vizsgálatban a felturbózott darunavir napi kétszeri adagját használták. Amíg több adat nem áll rendelkezésre, a darunavir napi kétszeri adagolását kell megfontolni, amikor a darunavirt efavirenzzel, nevirapinnel és etravirinnel együtt alkalmazzák kezelésben tapasztalt személyeknél. Raltegravirrel és maraviroccal kombinációban azonban a napi egyszeri adagolás is szóba jöhet. Sem a lopinavir/ritonavir, sem a szakinavir nem ajánlott darunavirrel együtt alkalmazva, mivel e gyógyszerek együttes alkalmazásakor a darunavir szérumkoncentrációja jelentősen csökken.

Mellékhatások

A darunavir gyakori mellékhatásai közé tartozik a lipidszint emelkedés, cukorbetegség, álmatlanság, fejfájás, szédülés, perifériás neuropátia, hasmenés, hányinger, hányás és hasi fájdalom. Gyakori a kiütés, viszketés, fáradtság és kimerültség is.

Az Európai Gyógyszerügynökség és az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága figyelmeztetést adott ki a darunavirral kapcsolatos májproblémákkal kapcsolatban. A klinikai fejlesztés során a darunavir/ritonavir szedők körülbelül 0,5%-ánál diagnosztizáltak gyógyszer okozta májgyulladást. A már meglévő májproblémákkal, például hepatitis B- vagy hepatitis C-fertőzéssel rendelkezőknél nagyobb volt az ilyen szövődmény kialakulásának kockázata. A darunavir/ritonavir adagjának módosítása nem ajánlott az enyhe vagy közepesen súlyos májproblémákkal küzdő személyek esetében, de az amerikai termékcímke most már megjegyzi, hogy a gyógyszer nem ajánlott súlyos májproblémákkal küzdő személyek számára.

A darunavir/ritonavir-kezelés megkezdése előtt minden személynél ellenőrizni kell a májműködést, és a már meglévő májproblémákkal küzdő személyeknél a gyógyszerrel való kezelés első néhány hónapja alatt fokozni kell az ALT/AST-szintek ellenőrzését. Ha egy személynél a májfunkció romlását tapasztalja, vagy ha gyógyszer okozta májgyulladásra utaló tünetek jelentkeznek (fáradtság, fogyás, hányinger, bőrsárgulás, sötét vizelet, májfájdalom vagy májnagyobbodás), az orvosoknak ajánlott megfontolniuk a darunavir/ritonavir kezelés megszakítását vagy abbahagyását.

Rezisztencia

A rezisztencia szubanalízise a 24 hetes összevont POWER 1, 2 és 3 adatokban (napi kétszer 600 mg darunavir/100 mg ritonavir adagolással) a kezelésben tapasztaltaknál kimutatta, hogy a darunavir magas genetikai gátat képez a rezisztenciával szemben, és hogy a rezisztencia kialakulásához nagyszámú háttér-darunavir mutáció szükséges. (de Meyer)

gyógyszerkölcsönhatások

A darunavir (Prezista) a citokróm 3A4 rendszeren keresztül bomlik le a májban.

A darunavir szedők nem szedhetik a következő gyógyszereket:

• Alfuzozin
• Astemizol
• Karbamazepin (Tegretol)
• Cisaprid
• Kolchicin vesebetegeknél. vagy májkárosodás esetén
• Dihidroergotamin
• Ergonovin
• Ergotamin-tartarát (Cafergot / Migril)
• Hypericin (St John’s wort)
• Lovastatin
• Methylergonovine
• Midazolam (Hypnovel)
• Phenobarbital
• Phenytoin (Epanutin)
• Pimozid (Orap)
• Rifampicin (Rifadin / Rimactane)
• Simvastatin (Zocor)
• Terfenadin
• Triazolam.

A darunavir szedőknél a következő gyógyszereknél szükség lehet az adag módosítására, vagy a darunavir adagjának megváltoztatására. Amíg több adat nem áll rendelkezésre, óvatosan kell alkalmazni őket darunavirral együtt:

• Atorvastatin (Lipitor)
• Bepidril
• Ciklosporin (Neoral / Sandimmun)
• Dexametazon
• Efavirenz (Sustiva)
• Felodipin (Plendil)
• Flutikazon-propionát (Flixotide)
• Indinavir (Crixivan)
• Itraconazol (Sporanox)
• Ketokonazol (Nizoral)
• Lidokain
• Methadon-hidroklorid (Methadose)
• Nikardipin-hidroklorid (Cardene / Cardene SR)
• Nifedipin (Adalat / Adalat LA / Adalat Retard / Adipine MR / Adipine XL / Cardilate MR / Coracten SR / Coracten XL / Fortipine LA 40 / Hypolar Retard. 20 / Nifedipress MR / Nifopress Retard / Slofedipine / Slofedipine XL / Tensipine MR)
• Paroxetin (Seroxat)
• Pravastatin-nátrium (Lipostat)
• Rifabutin (Mycobutin)
• Ritonavir-fokozott lopinavir (Kaletra)
• Kuinidin-szulfát
• Sertralin (Lustral)
• Sildenafil (Viagra), csökkentett dózis ajánlott. A szildenafil ellenjavallt, ha pulmonális artériás hipertónia kezelésére alkalmazzák.
• Sirolimusz (Rapamune)
• Takrolimusz (Prograf)
• Tadalafil (Cialis), csökkentett adag ajánlott
• Trazodon-hidroklorid (Molipaxin)
• Vardenafil (Levitra), csökkentett adag ajánlott
• Vorikonazol (Vfend)
• Warfarin-nátrium.

Hormonális fogamzásgátlásként etinilösztradiolt vagy noretidront használó nőknél csökkenhet a fogamzásgátló szintje, ha darunavir-t szednek. Kiegészítő vagy alternatív fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt.

A darunavir nem szedhető a hepatitis C közvetlen hatású antivirális szerekkel, az elbasvir/grazoprevirrel (Zepatier), a simeprevirrel (Olysio), a paritaprevirrel, az ombitasvirrel és a dasabuvirral (Viekirax). Más közvetlen hatású antivirális szerek adagjának módosítása nem szükséges.

Gyermekek

A darunavir 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható. A gyermekek adagolását a gyermek testsúlya határozza meg; a darunavir/ritonavir kezeléshez szükséges minimális testsúly 10 kg. A darunavir folyékony vagy tabletta formájában kapható, és ritonavir tablettával vagy folyadékkal kell kiegészíteni. A kobicisztát alkalmazása gyermekeknél nem ajánlott.

Terhesség

A darunavir/ritonavir csak akkor alkalmazható terhességben, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat. A terhesség alatt a darunavir alacsonyabb vérszintjét figyelték meg, ami a kezelés sikertelenségének és a későbbi gyógyszerrezisztencia kialakulásának nagyobb kockázatát jelenti ebben az időszakban.