Le premier antirétroviral combiné à dose fixe

La thérapie antirétrovirale combinée, parfois appelée thérapie combinée hautement active (HAART) a révolutionné la gestion de l’infection par le VIH et en a fait une maladie chronique gérable (Palella 1998).

La plupart des thérapies combinées pour le VIH utilisent deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) comme colonne vertébrale avec un troisième agent soit de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), soit un inhibiteur de protéase pour constituer une thérapie très puissante qui réussira à supprimer la réplication virale et à permettre la reconstitution immunitaire (Dronda 2002).

Combivir™ (GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, UK) est une combinaison de deux NRTI, l’azidothymidine (zidovudine, 3′-Azido-3′-déoxythymidine, AZT) qui est un analogue de la thymidine, et la lamivudine (2′-Deoxy-3′-thiacytidine, 3TC, GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, UK) un analogue de la cytosine. Chaque comprimé de Combivir contient 300 mg d’AZT et 150 mg de lamivudine et se prend toutes les douze heures avec ou sans nourriture. Il s’agit de la première thérapie combinée à dose fixe mise à la disposition des personnes infectées par le VIH. Combivir est devenu disponible en 1997 et a été homologué par la Food and Drug Administration (FDA) des Etats-Unis en octobre de la même année. Le lancement européen a suivi en mars 1998. Combivir a conservé une place très importante dans la prise en charge du VIH et nous abordons ici l’histoire et l’utilité des deux agents qui le composent. Nous décrivons les études pivots qui, pendant un certain temps, ont maintenu Combivir comme le traitement de fond privilégié des INTI. Des développements plus récents dans la thérapie du VIH qui ont conduit à ce que Combivir devienne une option de première ligne moins choisie et nous discuterons de l’avenir de Combivir dans la gestion antirétrovirale.

AZT a été développé dans les années 1960 comme agent antitumoral mais n’a pas été utilisé cliniquement pour cette indication. Lorsqu’un modèle de lignée cellulaire pour l’infection par le VIH est devenu disponible, l’AZT a été parmi les premiers composés criblés par les laboratoires de recherche pharmaceutique Wellcome de l’époque (communication personnelle GlaxoSmithKline UK Ltd). En 1984, Wellcome a commencé à travailler sur un test qui serait utilisé pour identifier les agents inhibiteurs du VIH. L’AZT a été l’un des 100 premiers composés à passer par le test et s’est révélé efficace in vitro pour réduire l’activité de la transcriptase inverse (Furman 1986) et pour atténuer l’infectivité et les effets cytopathiques de ce virus nouvellement découvert (Mitsuya 1985). L’AZT a été testé en monothérapie chez l’homme au début des années 1980 et des améliorations notables de l’état clinique ont été constatées (Yarchoan 1986). L’étude 076 était une étude contrôlée par placebo à laquelle ont participé 287 personnes classées cliniquement comme ayant le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) ou un complexe lié au SIDA. Les résultats ont été spectaculaires et l’étude a été levée à l’aveugle et interrompue prématurément par le comité de surveillance de la sécurité des données. Un seul décès était survenu dans le groupe AZT, contre 19 dans le groupe placebo, et l’on a constaté une réduction significative de la progression de la maladie chez les patients sous traitement actif (Fischl 1987). On a constaté que l’AZT présentait d’autres avantages, notamment une amélioration des syndromes neurologiques liés au SIDA (Yarchoan 1987). Ces avantages ont cependant eu un coût, puisque plus de 24 % des patients sous AZT sont devenus profondément anémiques, et d’autres toxicités telles que la myosite, la macrocytose, les maux de tête et la neutropénie ont été reconnues (Richman 1987). Il faut noter que dans cet essai et dans d’autres essais antérieurs, l’AZT était dosé à 250 mg toutes les quatre heures, alors que la dose actuellement autorisée est de 250 mg toutes les douze heures ou de 300 mg toutes les douze heures comme composant de Combivir. À ces doses, le médicament est considérablement plus tolérable et présente une toxicité moins grave.

L’AZT a été considéré comme un traitement potentiel de l’infection par le VIH et une étude conjointe américaine et européenne de plus grande envergure nommée « Concorde » a été conçue. Les participants ont été inscrits à l’étude Concorde s’ils n’avaient pas d’antécédents de diagnostic de SIDA et ont été randomisés pour recevoir soit 1000 mg par jour d’AZT (« traitement immédiat »), soit un placebo. Les patients sous placebo recevaient le médicament actif en cas de progression de la maladie (« traitement différé »). Plus de 1700 participants ont été inscrits à l’étude Concorde dans le but de comparer les résultats cliniques de la progression de la maladie ou du décès dans les deux groupes observés. Après environ un an de Concorde, une autre étude de taille et de conception similaires, ACTG 019, avait montré un ralentissement du déclin des CD4 mais aucun avantage clinique à l’utilisation de l’AZT (Volberding 1990). L’étude Concorde a finalement démontré que l’AZT immédiat ou différé n’avait aucun avantage clinique (Concorde Coordinating committee 1994) et les preuves s’accumulaient qu’aux doses utilisées, l’AZT avait des effets indésirables qui pouvaient avoir un effet global négatif sur la qualité de vie.

D’après ce que l’on comprend maintenant de la dynamique virale du VIH et de l’émergence rapide de virus résistants avec un virus incomplètement supprimé, il est clair que la monothérapie avec un INTI n’aura que des avantages à court terme. L’efficacité clinique de l’AZT s’étant révélée limitée, il était clair que de nouveaux médicaments étaient nécessaires et qu’il fallait peut-être les utiliser en association. Par la suite, trois nouveaux INTI sont devenus disponibles, dont l’analogue de la cytosine, la lamivudine (3TC) (van Leeuwen 1992). Des travaux in vitro ont suggéré que l’association de l’AZT et de la 3TC retardait l’émergence de virus résistants à l’AZT (Soudeyens 1991) et que les virus résistants à l’AZT conservaient une certaine sensibilité à la 3TC. L’AZT a continué à être utilisé en monothérapie mais d’autres essais cliniques de bithérapie avec deux INTI dont l’AZT ont montré un ralentissement plus spectaculaire de la progression clinique de la maladie (Staszewski 1996). On a également noté que le 3TC était moins cytotoxique que l’AZT et qu’avec le passage répété du virus dans la culture, il y avait une émergence rapide de la résistance virale au 3TC avec une mutation dans la partie catalytique YMDD de la transcriptase inverse avec une substitution de la valine par la méthionine en position 184 (Gao 1993 ; Tisdale 1993). Cette mutation, connue sous le nom de M184V, est la mutation caractéristique du 3TC et on sait qu’elle se développe très rapidement avec le 3TC en monothérapie ou avec l’échec virologique d’une combinaison contenant du 3TC (Pluda 1995). On a noté que le 3TC était très bien toléré, les céphalées et l’insomnie étant les seuls effets secondaires importants. La toxicité grave était remarquablement absente (Ingrand 1995). Dans les essais cliniques, la bithérapie ajoutant le 3TC à la monothérapie par l’AZT a entraîné une suppression virologique significative (Katlama 1996 ; Katzenstein 2000) avec les avantages cliniques qui en résultent, à savoir un retard dans la progression de la maladie (Staszewski 1997).

Il a été établi que la bithérapie était meilleure que la monothérapie, cependant les effets étaient de courte durée et la résistance se développait toujours, bien que plus lentement, entraînant la progression de la maladie (comité de coordination Delta 1996). En 1996, des essais de thérapie combinée avec deux INTI et un inhibiteur de protéase ont montré une réduction spectaculaire de la mortalité à court terme dans les essais cliniques (Steigbigel 1996). Par la suite, on a découvert qu’une autre classe d’agents antirétroviraux, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), était efficace en association avec deux INTI, ce qui a marqué le début de l’ère de la trithérapie. Cette trithérapie a permis de supprimer profondément le virus en circulation pour atteindre des niveaux inférieurs au seuil de détection. Avec une réplication virale aussi limitée, un objectif réaliste de suppression virale complète et de prévention de l’émergence de virus résistants était possible (Pollard 1999).

Les autres INTI qui sont devenus disponibles présentaient des inconvénients par rapport à l’AZT et au 3TC. L’analogue de l’adénosine, la didanosine (ddI), était mal absorbé et devait être mâché ou dissous et pris à jeun avec un tampon antiacide volumineux. La stavudine (d4T), un autre analogue de la thymidine, était relativement bien tolérée mais comportait un risque élevé de développement de neuropathies périphériques. La zalcitabine (ddC) était mal tolérée et provoquait des ulcérations buccales désagréables et une neuropathie périphérique.

Pendant la fin des années 1990 et le début des années 2000, le choix du squelette nucléosidique est devenu une question de mode, la stavudine et la lamivudine étant les plus fréquemment prescrites en raison d’une tolérance relativement bonne et de la conviction que la stavudine avait une meilleure barrière à la résistance aux médicaments que l’AZT. Une combinaison de stavudine et de didanosine était également fréquemment utilisée, mais l’apparition de cas d’acidose lactique et de stéatose hépatique associés à cette combinaison l’a fait tomber en désuétude (Carr 2000). L’arrivée de Combivir en 1997 a marqué une nouvelle ère pour l’AZT et de nombreuses études cliniques ont confirmé l’efficacité de cette association d’INTI et son profil de tolérance et de toxicité relativement bon. L’étude ACTG 384 a démontré les avantages de cette association par rapport à la prescription de stavudine et de didanosine (Robbins 2003). La stavudine a été associée au développement d’une lipoatrophie périphérique et faciale (Dube 2002), ce qui a presque éliminé son utilisation dans la pratique actuelle.

Le combivir est devenu le gold standard et le squelette nucléosidique le plus fréquemment prescrit dans le traitement initial du VIH. Ceci a ensuite été soutenu par les résultats de plusieurs grandes études randomisées (Robbins 2003 ; Gulick 2004). Cependant, plus récemment, l’AZT a été associé au développement d’une lipoatrophie chez certaines personnes utilisant ce médicament à long terme (Martin 2004). L’AZT présente également l’inconvénient, par rapport aux nouvelles molécules de base des INTI, de nécessiter une posologie biquotidienne. Les régimes contenant du ténofovir (TDF) et de l’abacavir (ABC) peuvent avoir une meilleure tolérabilité à court terme et, par rapport aux régimes contenant du ténofovir, il a été démontré que les régimes contenant de l’AZT entraînent plus d’abandons en raison de l’anémie (Pozniak 2006).

Les directives contemporaines sur le traitement du VIH reflètent l’incertitude quant au squelette d’INTI le plus approprié pour les individus naïfs de traitement. Combivir a le plus d’expérience et de données d’essais cliniques derrière lui, mais les préoccupations concernant la tolérance et la toxicité à court terme et l’émergence de la lipoatrophie ont limité son utilisation. Les INTI/Nucléotides à dose fixe concurrents, Truvada® (fumarate de ténofovir disoproxil et emtricitabine (FTC) -Gilead sciences) et Kivexa®/Epzicom® (abacavir et lamivudine-GlaxoSmithKline), disposent de certaines données de soutien mais ne sont pas sans inconvénients. Des inquiétudes ont été soulevées quant à la toxicité rénale du ténofovir (Gallant et al 2005) et 5% des individus sous abacavir développent une réaction d’hypersensibilité potentiellement mortelle (Hernandez 2003).

La transmission verticale du VIH d’une mère infectée à son enfant est une cause majeure d’infection, en particulier dans les pays en développement où l’accès aux médicaments antirétroviraux est limité. De multiples facteurs influencent le risque de transmission mère-enfant (TME), notamment le stade de la maladie, le taux de CD4, la charge virale de la mère et le mode d’accouchement. Des études ont montré que le risque de TME pendant la grossesse est de 12 à 25 % dans les pays développés si la mère ne prend pas de traitement antirétroviral, et qu’il ne dépasse pas 2 % si les antirétroviraux sont administrés et que la charge virale du VIH devient indétectable (Cooper 2002). Les risques sont plus élevés dans les contextes où les ressources sont limitées. L’essai ACTG 076 a montré qu’une thérapie antirétrovirale consistant en une monothérapie maternelle par l’AZT oral pendant la grossesse, l’AZT intraveineux pendant l’accouchement et l’AZT oral administré au bébé réduisait le risque de TME de deux tiers (Connor 1994). L’AZT a été le premier et est le plus étudié de tous les antirétroviraux autorisés. L’AZT et le 3TC sont classés par la FDA comme des médicaments de catégorie C pour la grossesse et il n’y a pas encore de preuve de tératogénicité liée à leur utilisation (Covington 2004). Cette classification signifie que ces médicaments peuvent être utilisés pendant la grossesse si les avantages potentiels l’emportent sur les risques. L’AZT et le 3TC sont les INTI préférés pendant la grossesse (Mofenson et al 2002). Comme il y a plus de données pour soutenir l’utilisation de l’AZT/3TC pendant la grossesse, Combivir a donc une avance sur les autres combinaisons à dose fixe dans des scénarios particuliers pendant la grossesse bien qu’il n’y ait pas eu d’études formelles sur l’utilisation de Combivir pendant la grossesse à ce jour.

Les médicaments antirétroviraux sont utilisés comme agents de prophylaxie post-exposition (PEP) contre l’infection par le VIH à la fois pour l’exposition professionnelle et sexuelle. Leur utilisation est répandue dans de nombreux pays et dans différentes situations. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une indication autorisée pour son utilisation, des études rétrospectives cas-témoins chez des travailleurs de la santé ont montré que la monothérapie par l’AZT en cas d’exposition professionnelle était protectrice contre l’infection (Cardo 1997). L’AZT est le seul antirétroviral actuellement étudié qui a montré des preuves de la réduction de la transmission du VIH. C’est pour cette raison que de nombreux cliniciens choisissent d’incorporer ce médicament dans le cadre d’une combinaison dans la PEP. Comme nous l’avons déjà mentionné, la trithérapie est plus efficace qu’un ou deux médicaments pour la suppression virologique. Il est donc biologiquement plausible que trois médicaments soient préférés à un ou deux dans la PEP pour prévenir la transmission du VIH après une exposition. La zidovudine est préférée à l’utilisation de l’abacavir dans la PEP en raison des risques d’hypersensibilité à l’abacavir (Hernandez 2003). La faible charge en pilules et le schéma posologique simple facilitent son utilité à cette fin.

Quel est donc l’avenir de Combivir ? Le brevet de GlaxoSmithKline sur l’AZT a expiré en septembre 2005 et donc la possibilité de versions génériques moins chères de l’AZT pourrait affecter les ventes de Combivir. Le 3TC peut être administré une fois par jour mais, en raison de la courte demi-vie intracellulaire de l’AZT, il doit être administré deux fois par jour. La simplicité d’un traitement uniquotidien, qui peut avoir des avantages pour l’adhésion au traitement (Portsmouth 2004), et la meilleure tolérance des combinaisons à dose fixe de Kivexa et Truvada ont conduit à ce que celles-ci deviennent les traitements de fond les plus fréquemment utilisés. Bien que Combivir n’ait aucune restriction alimentaire, de nombreux patients trouvent difficile de prendre de l’AZT à jeun et ont des nausées.

Les études comparant ABC + 3TC ou TDF + FTC à Combivir n’ont pas montré la supériorité de Combivir en tant que squelette nucléosidique. L’étude CNA30024 (DeJesus 2004) a indiqué que chez les personnes n’ayant jamais été traitées, l’ABC + 3TC + efavirenz était aussi efficace sur 48 semaines que l’AZT + 3TC + efavirenz. Il ne s’agissait pas d’un essai comparatif utilisant les associations à dose fixe de Kivexa ou de Combivir, les composants étant administrés individuellement. L’étude GS934 (Pozniak 2006) montre une non-infériorité en utilisant Truvada + efavirenz par rapport à Combivir + efavirenz à 96 semaines.

Les patients en échec thérapeutique sous Combivir développent des schémas de résistance qui diffèrent de ceux acquis par les individus utilisant d’autres combinaisons à dose fixe. Les patients en échec thérapeutique sous Combivir en première ligne acquièrent généralement la mutation M184V, qui réduit la sensibilité à la lamivudine. Cela contribue à augmenter la sensibilité à l’AZT et peut protéger contre l’acquisition d’autres mutations associées aux analogues de la thymidine. Combivir peut être utilisé en deuxième ligne et chez certains patients ayant déjà reçu un traitement, selon les résultats des tests de résistance génotypique. L’échec virologique d’un régime à base de ténofovir et parfois de régimes à base d’abacavir entraîne le développement de la mutation K65R de la transcriptase inverse (Winston 2002). L’échec de l’abacavir peut entraîner le développement de la mutation L74V et ces deux mutations donnent un virus qui reste sensible à l’AZT (Miranda 2005). Ainsi, si une personne a commencé un traitement par Kivexa ou Truvada et qu’elle subit ensuite un échec virologique, il est probable que le profil de résistance de son virus reste sensible à l’AZT (Parikh 2006). Il est également très probable qu’ils aient développé un virus présentant la mutation M184V. Les médecins traitants peuvent souhaiter maintenir la présence de lamivudine dans le régime d’un patient, en particulier si celui-ci présente une co-infection par le virus de l’hépatite B. Le 3TC a une activité contre ce virus et l’arrêt du 3TC peut entraîner une poussée d’hépatite associée à une résurgence de la charge virale de l’hépatite B. Le VIH hébergeant la mutation M184V a souvent une capacité de réplication réduite et peut conduire à une progression plus lente de la maladie dans certaines circonstances (Castagna 2006). Dans les lignes de traitement ultérieures, certains médecins peuvent souhaiter laisser la 3TC dans un régime afin de stimuler la production de cette mutation et de maintenir ainsi sa présence. L’efficacité de la zidovudine à pénétrer la barrière hémato-encéphalique est bien établie et la confiance dans sa capacité à prévenir et à traiter les maladies neurologiques liées au VIH demeure (Enting 1998).