A primeira combinação de dose fixa anti-retroviral
Terapia combinada anti-retroviral, por vezes chamada terapia de combinação altamente activa (HAART) revolucionou o tratamento da infecção pelo HIV e tornou-a uma doença crónica controlável (Palella 1998).
A maior parte das terapias de combinação para HIV usam dois inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeos (NRTI) como um backbone com um terceiro agente da classe de inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeos (NNRTI) ou um inibidor de protease para compor uma terapia muito potente que irá suprimir com sucesso a replicação viral e permitir a reconstituição imunológica (Dronda 2002).
Combivir™ (GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, UK) é uma combinação de duas NRTI’s, azidothymidine (zidovudina, 3′-Azido-3′-deoxitymidina, AZT) que é um análogo de timidina, e lamivudina (2′-Deoxy-3′-thiacytidine, 3TC, GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, UK) um análogo de citosina. Cada comprimido Combivir contém 300 mg de AZT e 150 mg de lamivudina e é tomado a cada doze horas, com ou sem alimentos. Foi a primeira terapia de combinação de dose fixa disponibilizada para indivíduos infectados pelo HIV. Combivir tornou-se disponível em 1997 e foi licenciado pela Administração de Alimentos e Drogas dos Estados Unidos (FDA) em outubro desse ano. O lançamento europeu seguiu-se em Março de 1998. A Combivir tem mantido um lugar muito importante na gestão do HIV e aqui discutimos a história e a utilidade dos seus dois agentes componentes. Descrevemos os estudos fundamentais que durante algum tempo mantiveram a Combivir como a espinha dorsal preferencial da NRTI. Desenvolvimentos mais recentes na terapia do HIV que levaram o Combivir a tornar-se uma opção menos escolhida na primeira linha e discutiremos o futuro do Combivir no tratamento anti-retroviral.
AZT foi desenvolvido nos anos 60 como um agente antitumoral, mas não foi usado clinicamente para esta indicação. Quando um modelo de linha celular para infecção pelo HIV ficou disponível, o AZT estava entre os primeiros compostos testados pelos laboratórios de pesquisa farmacêutica da então Wellcome (Personal communication GlaxoSmithKline UK Ltd). Em 1984, a Wellcome começou a trabalhar em um ensaio que seria usado para identificar agentes para inibir o HIV. O AZT foi um dos primeiros 100 compostos que passaram pelo ensaio e verificou-se que tinha eficácia in vitro na redução da actividade da transcriptase reversa (Furman 1986) e para atenuar a infecciosidade e os efeitos citopáticos deste vírus recentemente descoberto (Mitsuya 1985). O AZT foi testado como monoterapia em humanos no início da década de 1980 com notáveis melhorias no estado clínico observado (Yarchoan 1986). O estudo 076 foi um estudo controlado por placebo que inscreveu 287 indivíduos que foram clinicamente classificados como tendo Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS) ou complexo relacionado à AIDS. Os resultados foram dramáticos e o estudo foi desobstruído e terminado precocemente pelo comitê de monitoramento de segurança de dados. Apenas uma morte tinha ocorrido no braço AZT em comparação com 19 mortes no braço placebo e houve uma redução significativa na progressão da doença naqueles com droga ativa (Fischl 1987). Verificou-se que o AZT teve outros benefícios, tais como melhorias nas síndromes neurológicas relacionadas com a SIDA (Yarchoan 1987). Estes benefícios, porém, tiveram um custo, com mais de 24% das pessoas com AZT se tornando profundamente anêmicas, e outras toxidades como miosite, macrocitose, dores de cabeça e neutropenia reconhecidas (Richman 1987). Deve-se notar que neste ensaio e em outros ensaios anteriores o AZT foi doseado a 250 mg a cada quatro horas em comparação com a dose atualmente licenciada de 250 mg doze por hora ou 300 mg doze por hora como componente do Combivir. Com estas doses o medicamento é consideravelmente mais tolerável e tem uma toxicidade menos grave.
AZT foi considerado uma terapia potencial para a infecção pelo HIV e foi desenhado um estudo conjunto maior dos EUA e da Europa chamado “Concorde”. Os participantes foram inscritos no estudo Concorde caso não tivessem tido um histórico de diagnóstico de AIDS e foram randomizados para receber 1000 mg por dia de AZT (“tratamento imediato”) ou placebo. Os receptores de placebo foram trocados para receberem o medicamento ativo na progressão da doença (“tratamento atrasado”). Mais de 1700 participantes foram inscritos no estudo Concorde com o objetivo de comparar os resultados clínicos da progressão da doença ou da morte nos dois grupos observados. Após cerca de um ano no Concorde, um outro estudo de tamanho e desenho semelhante, ACTG 019, mostrou um abrandamento do declínio da CD4, mas nenhuma vantagem clínica no uso de AZT (Volberding 1990). O estudo Concorde acabou por demonstrar que o AZT imediato ou diferido não tinha vantagem clínica (Concorde Coordinating Committee 1994) e as evidências foram crescendo de que, nas doses utilizadas, tinham efeitos indesejados que podem ter tido um efeito global negativo na qualidade de vida.
Do que se compreende agora a dinâmica viral do HIV e o rápido aparecimento de vírus resistentes com vírus incompletamente suprimido, é claro que a monoterapia com uma NRTI terá apenas benefícios a curto prazo. O AZT demonstrou ter eficácia clínica limitada e ficou claro que eram necessários medicamentos mais recentes e talvez usados em conjunto. Posteriormente, três novas NRTI’s tornaram-se disponíveis, incluindo a lamivudina analógica de citosina (3TC) (van Leeuwen 1992). O trabalho in-vitro sugeriu uma combinação de AZT com 3TC atrasou o aparecimento do vírus resistente ao AZT (Soudeyens 1991) e o vírus resistente ao AZT reteve alguma susceptibilidade ao 3TC. O AZT continuou a ser usado em monoterapia, mas outros ensaios clínicos de terapia dupla com duas NRTI’s incluindo o AZT mostraram um abrandamento mais dramático da progressão clínica da doença (Staszewski 1996). Também foi observado que o 3TC era menos citotóxico que o AZT e que com a passagem repetida do vírus através da cultura houve uma rápida emergência de resistência viral ao 3TC com uma mutação na porção catalítica do YMDD da transcriptase reversa com uma substituição da valina pela metionina na posição 184 (Gao 1993; Tisdale 1993). Esta mutação, conhecida como M184V, é a mutação de assinatura para 3TC e é conhecida por se desenvolver muito rapidamente com monoterapia 3TC ou com falha virológica de uma combinação contendo 3TC (Pluda 1995). Foi observado que o 3TC foi muito bem tolerado, sendo a dor de cabeça e a insónia os únicos efeitos secundários principais. A toxicidade séria foi notoriamente ausente (Ingrand 1995). Em ensaios clínicos, a terapia dupla adicionando 3TC à monoterapia AZT resultou numa supressão virológica significativa (Katlama 1996; Katzenstein 2000) com os benefícios clínicos resultantes do atraso na progressão da doença (Staszewski 1997).
Estabeleceu-se que a terapia dupla era melhor do que a monoterapia, no entanto os efeitos eram de curto prazo e a resistência ainda se desenvolvia mais lentamente, levando à progressão da doença (Delta Coordinating Committee 1996). Em 1996, ensaios de terapia combinada com duas NRTI’s e um inibidor de protease mostraram reduções dramáticas na mortalidade a curto prazo em ensaios clínicos (Steigbigel 1996). Subsequentemente, outra classe de agentes anti-retrovirais, os inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídeos (NNRTI) foram considerados eficazes em combinação com duas NRTI e, portanto, a era da combinação tripla HAART foi anunciada. Esta terapia de tripla combinação suprimiu profundamente os vírus circulantes até níveis abaixo do limite de detecção. Com uma replicação viral tão limitada foi possível atingir um objectivo realista de supressão viral completa e a prevenção do aparecimento de vírus resistentes (Pollard 1999).
Outras NRTI’s que se tornaram disponíveis tiveram desvantagens sobre o AZT e o 3TC. A adenosina análoga, didanosina (ddI), foi mal absorvida e teve que ser mastigada ou dissolvida e tomada de estômago vazio com um tampão antiácido volumoso. A Stavudina (d4T), outro análogo de timidina, foi relativamente bem tolerada, mas carregava um alto risco de desenvolvimento de neuropatia periférica. A zalcitabina (ddC) foi mal tolerada e causou ulceração bucal desagradável e neuropatia periférica.
No final dos anos 90 e início dos anos 2000, a escolha da espinha dorsal nucleoside tornou-se uma questão de moda, sendo a estavudina e a lamivudina as mais frequentemente prescritas devido à tolerabilidade relativamente boa e à crença de que a estavudina tinha uma barreira à resistência às drogas melhor do que o AZT. Uma combinação de estavudina e didanosina também foi frequentemente utilizada, embora o aparecimento de casos de acidose láctica e esteatose hepática associados a esta combinação a tenha afastado da moda (Carr 2000). A chegada do Combivir em 1997 levou a um novo amanhecer para o AZT e muitas pistas clínicas suportaram esta espinha dorsal NRTI em termos de eficácia e um perfil relativamente bom de tolerabilidade e toxicidade. O estudo ACTG 384 demonstrou as vantagens desta combinação sobre a prescrição de estavudina e didanosina (Robbins 2003). A estavudina tem sido associada ao desenvolvimento da lipoatrofia periférica e facial (Dube 2002) e isto quase eliminou o seu uso na prática corrente.
Combivir tornou-se o padrão ouro e mais frequentemente prescrito na terapia inicial do HIV. Isto foi posteriormente apoiado pelos resultados de vários grandes estudos randomizados (Robbins 2003; Gulick 2004). No entanto, mais recentemente, o AZT tem sido associado ao desenvolvimento da lipoatrofia em alguns dos que usam a droga a longo prazo (Martin 2004). O AZT também tem a desvantagem, em relação aos backbones NRTI mais recentes, de requerer uma dose dupla diária. Os regimes que contêm tenofovir (TDF) e abacavir (ABC) podem ter uma melhor tolerabilidade a curto prazo e em comparação com os regimes que contêm tenofovir, os regimes que contêm AZT têm demonstrado levar a mais descontinuidades devido à anemia (Pozniak 2006).
O guia de tratamento do HIV contemporâneo reflecte a incerteza sobre qual a espinha dorsal NRTI é mais adequada para a terapia de indivíduos ingénuos. O Combivir tem mais experiência e dados de ensaios clínicos por trás dele, mas a preocupação com a tolerabilidade e toxicidade a curto prazo e o surgimento da lipoatrofia tem limitado a sua utilização. Os concorrentes da dose fixa NRTI/Nucleotide backbones de Truvada® (tenofovir disoproxil fumarate e emtricitabine(FTC)-Gilead sciences) e Kivexa®/Epzicom® (abacavir e lamivudine-GlaxoSmithKline) têm alguns dados de suporte, mas não estão isentos de desvantagens. Foram levantadas preocupações sobre a toxicidade renal do tenofovir (Gallant et al 2005) e 5% dos indivíduos com abacavir desenvolvem uma reação de hipersensibilidade potencialmente ameaçadora à vida (Hernandez 2003).
A transmissão vertical do HIV de uma mãe infectada pelo HIV para uma criança é uma das principais causas de infecção, particularmente no mundo em desenvolvimento, onde há acesso limitado a medicamentos anti-retrovirais. Vários fatores influenciam o risco de transmissão de mãe para filho (TTM), incluindo, entre outros, o estágio da doença, contagem de CD4, carga viral materna e método de parto. O risco de MTCT durante a gravidez foi calculado em estudos para ser de 12-25% no mundo desenvolvido se uma mãe não tomar a terapia anti-retroviral, reduzindo para 2% se os anti-retrovirais forem iniciados e a carga viral do HIV se tornar indetectável (Cooper 2002). Os riscos são maiores em cenários de recursos limitados. A terapia anti-retroviral que consiste em monoterapia materna oral AZT durante a gravidez, AZT intravenoso durante o parto e AZT oral dado ao bebé demonstrou reduzir o risco de MTCT em dois terços no ensaio ACTG 076 (Connor 1994). O AZT foi o primeiro e é o mais estudado de todos os anti-retrovirais licenciados. Tanto o AZT como o 3TC são classificados como medicamentos de Categoria C na gravidez pela FDA e ainda não houve evidência de teratogenicidade com o seu uso (Covington 2004). Esta classificação significa que estes medicamentos podem ser usados na gravidez se os potenciais benefícios superarem os riscos. AZT e 3TC são as NRTIs preferidas durante a gravidez (Mofenson et al 2002). Como há mais dados para apoiar o uso de AZT/3TC na gravidez, Combivir tem, portanto, uma vantagem sobre outras combinações de dose fixa em cenários específicos durante a gravidez, embora não tenha havido estudos formais do uso de Combivir na gravidez até o momento.
As drogas anti-retrovirais são usadas como agentes profiláticos pós-exposição (PEP) contra a infecção pelo HIV, tanto para exposição ocupacional quanto sexual. O seu uso é generalizado em muitos países e em diferentes situações. Embora não seja uma indicação licenciada para o seu uso, estudos retrospectivos controlados por casos em profissionais de saúde demonstraram que a monoterapia AZT em exposição ocupacional era protectora contra a infecção (Cardo 1997). O AZT é o único anti-retroviral actualmente estudado que mostrou evidências da redução da transmissão do HIV. Por esta razão, muitos clínicos optam por incorporar este medicamento como parte de uma combinação na PEP. Como mencionado anteriormente, a terapia de combinação tripla é mais eficaz do que uma ou duas drogas para supressão virológica, portanto é biologicamente plausível que três drogas sejam preferenciais do que uma ou duas drogas na PEP para prevenir a transmissão do HIV após a exposição. A zidovudina é favorecida em relação ao uso de abacavir na PEP devido aos riscos de hipersensibilidade ao abacavir (Hernandez 2003). A baixa carga de pílulas e a simples programação de dosagem facilitada é útil para este propósito.
Então, qual é o futuro do Combivir? A patente da GlaxoSmithKline sobre o AZT expirou em setembro de 2005 e, portanto, a possibilidade de versões genéricas e mais baratas do AZT pode afetar as vendas da Combivir. 3TC pode ser dosado uma vez por dia, mas devido à curta meia-vida intracelular do AZT significa que ele deve ser dosado duas vezes ao dia. A simplicidade de uma terapia diária, que pode ter vantagens na aderência ao tratamento (Portsmouth 2004) e a melhor tolerabilidade das combinações de dose fixa de Kivexa e Truvada, fez com que estas se tornassem as espinhas dorsais mais frequentemente utilizadas. Apesar do Combivir não ter restrições alimentares, muitos pacientes acham difícil tomar AZT de estômago vazio e sentem náuseas.
Estudos comparando ABC + 3TC ou TDF + FTC com Combivir não demonstraram superioridade ao Combivir como espinha dorsal nucleósida. O estudo CNA30024 (DeJesus 2004) indicou que no tratamento indivíduos ingênuos iniciando ABC + 3TC + efavirenz foi tão eficaz em 48 semanas quanto AZT + 3TC + efavirenz. Este não foi um ensaio cabeça a cabeça utilizando as combinações de dose fixa de Kivexa ou Combivir, uma vez que os componentes foram dados individualmente. O Estudo GS934 (Pozniak 2006) mostra não-inferioridade utilizando Truvada + efavirenz em comparação com Combivir + efavirenz com 96 semanas.
Os doentes que apresentam falhas no tratamento com Combivir desenvolvem padrões de resistência que diferem dos adquiridos por indivíduos que utilizam outras combinações de dose fixa. Os pacientes que experimentam falha no tratamento com Combivir como uma combinação de primeira linha geralmente adquirem a mutação M184V, reduzindo a susceptibilidade à lamivudina. Isto ajuda a aumentar a sensibilidade ao AZT e pode proteger contra a aquisição de outras mutações associadas à timidina analógica. O Combivir pode ter algumas utilizações na segunda linha e em tratamentos selecionados de pacientes experientes, guiados por ensaios de resistência genotípica. A falha virológica num regime baseado no tenofovir e por vezes em regimes baseados no abacavir leva ao desenvolvimento da mutação K65R em transcriptase reversa (Winston 2002). A falha do abacavir pode levar ao desenvolvimento da mutação L74V e ambas as mutações resultam num vírus que retém a sensibilidade ao AZT (Miranda 2005). Assim, se um indivíduo iniciou terapia com Kivexa ou Truvada e depois experimenta falha virológica é provável que o perfil de resistência do seu vírus retenha a susceptibilidade ao AZT (Parikh 2006). Também seria muito provável que eles tivessem desenvolvido vírus com a mutação M184V. Os médicos podem desejar reter a presença de lamivudina no regime do paciente, especialmente se o indivíduo tiver co-infecção com hepatite B. O 3TC tem actividade contra este vírus e a paragem do 3TC pode levar a uma crise de hepatite associada ao ressurgimento da carga do vírus da hepatite B. O HIV que abriga a mutação do M184V tem frequentemente uma capacidade de replicação reduzida e pode levar a uma progressão mais lenta da doença em algumas circunstâncias (Castagna 2006). Em linhas posteriores de terapia alguns médicos podem desejar deixar o 3TC em um regime para impulsionar esta produção da mutação e assim manter esta mutação presente. A Zidovudina tem uma eficácia bem estabelecida na penetração da barreira hemato-encefálica e assim a confiança permanece na sua capacidade de prevenir e tratar a doença neurológica relacionada com o HIV (Entrada em 1998).