De eerste vaste dosis combinatie-antiretrovirale
Combinatie-antiretrovirale therapie, ook wel hoog-actieve combinatietherapie (HAART) genoemd, heeft een revolutie teweeggebracht in de behandeling van HIV-infectie en er een chronische beheersbare ziekte van gemaakt (Palella 1998).
De meeste combinatietherapieën voor HIV maken gebruik van twee nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTI) als ruggengraat met een derde middel hetzij uit de non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) klasse of een protease inhibitor om een zeer krachtige therapie te vormen die virale replicatie met succes onderdrukt en immuunreconstitutie mogelijk maakt (Dronda 2002).
Combivir™ (GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, VK) is een combinatie van twee NRTI’s, azidothymidine (zidovudine, 3′-Azido-3′-deoxythymidine, AZT), dat een thymidine-analoog is, en lamivudine (2′-Deoxy-3′-thiacytidine, 3TC, GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, UK), een cytosine-analoog. Elke Combivir-pil bevat 300 mg AZT en 150 mg lamivudine en wordt elke twaalf uur met of zonder voedsel ingenomen. Het was de eerste combinatietherapie met een vaste dosis die beschikbaar werd gesteld voor met HIV besmette personen. Combivir kwam in 1997 beschikbaar en werd in oktober van dat jaar door de Food and Drug Administration (FDA) van de Verenigde Staten toegelaten. De Europese lancering volgde in maart 1998. Combivir heeft een zeer belangrijke plaats behouden in de behandeling van HIV en hier bespreken we de geschiedenis en het nut van de twee componenten ervan. We beschrijven de cruciale studies die Combivir enige tijd de voorkeur hebben gegeven als NRTI-backbone. Meer recente ontwikkelingen in de HIV-therapie hebben ertoe geleid dat Combivir een minder gekozen eerstelijnsoptie is geworden en we bespreken de toekomst van Combivir in de antiretrovirale behandeling.
AZT werd in de jaren 1960 ontwikkeld als antitumormiddel, maar werd klinisch niet voor deze indicatie gebruikt. Toen een cellijnmodel voor HIV-infectie beschikbaar kwam, was AZT een van de eerste verbindingen die door de toenmalige farmaceutische onderzoekslaboratoria van Wellcome werden gescreend (persoonlijke mededeling GlaxoSmithKline UK Ltd). In 1984 begon Wellcome te werken aan een test die zou worden gebruikt voor het identificeren van middelen om HIV te remmen. AZT was een van de eerste 100 verbindingen die de test ondergingen en in vitro bleek het middel werkzaam te zijn bij het verminderen van de reverse transcriptase activiteit (Furman 1986) en bij het afzwakken van de infectiviteit en de cytopathische effecten van dit pas ontdekte virus (Mitsuya 1985). AZT werd in het begin van de jaren ’80 als monotherapie bij de mens beproefd, waarbij opmerkelijke verbeteringen in de klinische status werden vastgesteld (Yarchoan 1986). De 076-studie was een placebogecontroleerde studie waaraan 287 personen deelnamen die klinisch waren ingedeeld als patiënten met het Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) of een AIDS-gerelateerd complex. De resultaten waren dramatisch en de studie werd ongeblind en vroegtijdig beëindigd door het Comité voor toezicht op de veiligheid van gegevens. Er was slechts één sterfgeval in de AZT-groep vergeleken met 19 sterfgevallen in de placebo-groep en er was een aanzienlijke vermindering van de ziekteprogressie bij degenen die het actieve geneesmiddel kregen (Fischl 1987). AZT bleek nog andere voordelen te hebben, zoals verbeteringen in AIDS-gerelateerde neurologische syndromen (Yarchoan 1987). Deze voordelen gingen echter ten koste van meer dan 24% van de AZT-patiënten, die ernstige bloedarmoede kregen, en andere toxiciteiten zoals myositis, macrocytose, hoofdpijn en neutropenie werden vastgesteld (Richman 1987). Opgemerkt moet worden dat AZT in dit onderzoek en in andere eerdere onderzoeken werd gedoseerd in een dosis van 250 mg om de vier uur, vergeleken met de thans toegestane dosis van 250 mg om de twaalf uur of 300 mg om de twaalf uur als bestanddeel van Combivir. Bij deze doses is het geneesmiddel aanzienlijk beter verdraagbaar en is de toxiciteit minder ernstig.
AZT werd beschouwd als een potentiële therapie voor HIV-infectie en er werd een groter gezamenlijk Amerikaans en Europees onderzoek opgezet, genaamd “Concorde”-onderzoek. Deelnemers aan de Concorde-studie werden ingeschreven indien zij geen voorgeschiedenis van een AIDS-diagnose hadden en werden gerandomiseerd om hetzij 1000 mg AZT per dag (“onmiddellijke behandeling”) of placebo te ontvangen. Placebo-ontvangers werden overgeschakeld op het ontvangen van het actieve geneesmiddel wanneer de ziekte zich verder ontwikkelde (“uitgestelde behandeling”). Meer dan 1700 deelnemers werden ingeschreven voor de Concorde-studie met het oog op een vergelijking van de klinische resultaten van hetzij ziekteprogressie hetzij overlijden in de twee geobserveerde groepen. Na ongeveer een jaar Concorde had een andere studie van vergelijkbare omvang en opzet, ACTG 019, een vertraging van de CD4-afname aangetoond, maar geen klinische voordelen van AZT-gebruik (Volberding 1990). De Concorde-studie toonde uiteindelijk aan dat onmiddellijk of uitgesteld gebruik van AZT geen klinisch voordeel had (Concorde Coordinating Committee 1994) en er kwamen steeds meer aanwijzingen dat de gebruikte doses ongewenste effecten hadden die een negatief algemeen effect op de levenskwaliteit kunnen hebben gehad.
Vanwege wat men nu begrijpt over de virale dynamiek van HIV en het snelle ontstaan van resistent virus bij onvolledig onderdrukt virus, is het duidelijk dat monotherapie met een NRTI slechts voordelen op korte termijn zal hebben. De klinische doeltreffendheid van AZT was beperkt gebleken en het was duidelijk dat nieuwere geneesmiddelen nodig waren en dat die dan misschien in combinatie met elkaar moesten worden gebruikt. Vervolgens kwamen drie nieuwe NRTI’s beschikbaar, waaronder het cytosine-analoog lamivudine (3TC) (van Leeuwen 1992). In-vitro-onderzoek wees uit dat een combinatie van AZT met 3TC het ontstaan van AZT-resistent virus vertraagde (Soudeyens 1991) en dat AZT-resistent virus enige vatbaarheid voor 3TC behield. AZT werd nog steeds gebruikt als monotherapie, maar verdere klinische proeven met duale therapie met twee NRTI’s waaronder AZT toonden een dramatischer vertraging van de klinische ziekteprogressie (Staszewski 1996). Ook werd vastgesteld dat 3TC minder cytotoxisch was dan AZT en dat bij herhaalde passage van virus door kweek er een snelle virale resistentie tegen 3TC ontstond met een mutatie in het YMDD katalytische gedeelte van reverse transcriptase met een substitutie van valine door methionine op positie 184 (Gao 1993; Tisdale 1993). Deze mutatie, bekend als M184V, is de mutatie die kenmerkend is voor 3TC en waarvan bekend is dat zij zich zeer snel ontwikkelt bij 3TC-monotherapie of bij virologisch falen van een 3TC-bevattende combinatie (Pluda 1995). Er werd opgemerkt dat 3TC zeer goed werd verdragen, met hoofdpijn en slapeloosheid als enige belangrijke bijwerkingen. Ernstige toxiciteit was opvallend afwezig (Ingrand 1995). In klinische trials resulteerde duale therapie met toevoeging van 3TC aan AZT monotherapie in significante virologische onderdrukking (Katlama 1996; Katzenstein 2000) met als klinisch voordeel een vertraagde ziekteprogressie (Staszewski 1997).
Er werd vastgesteld dat duale therapie beter was dan monotherapie, maar de effecten waren van korte duur en resistentie ontwikkelde zich nog steeds, zij het langzamer, hetgeen leidde tot ziekteprogressie (Delta Coördinatie Commissie 1996). In 1996 lieten proeven met combinatietherapie met twee NRTI’s en een proteaseremmer in klinische proeven een dramatische daling van de mortaliteit op korte termijn zien (Steigbigel 1996). Vervolgens bleek een andere klasse van antiretrovirale middelen, de non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI’s) effectief te zijn in combinatie met twee NRTI’s en zo werd het tijdperk van drievoudige combinatie HAART ingeluid. Deze drievoudige combinatietherapie onderdrukte het circulerende virus diepgaand tot niveaus onder de detectiegrens. Met een dergelijke beperkte virale replicatie was een realistisch doel van volledige virale onderdrukking en het voorkomen van het ontstaan van resistent virus mogelijk (Pollard 1999).
Andere NRTI’s die beschikbaar kwamen hadden nadelen ten opzichte van AZT en 3TC. Het adenosine-analoog, didanosine (ddI), werd slecht geabsorbeerd en moest worden gekauwd of opgelost en op een lege maag met een volumineuze maagzuurremmer worden ingenomen. Stavudine (d4T), een ander thymidine-analoog, werd relatief goed verdragen maar bracht een hoog risico van de ontwikkeling van perifere neuropathie met zich mee. Zalcitabine (ddC) werd slecht verdragen en veroorzaakte onaangename mondzweren en perifere neuropathie.
Tijdens de late jaren negentig en het begin van de jaren 2000 werd de keuze van de nucleoside-backbone een kwestie van mode, waarbij stavudine en lamivudine het vaakst werden voorgeschreven vanwege de relatief goede verdraagbaarheid en de overtuiging dat stavudine een betere barrière tegen resistentie had dan AZT. Een combinatie van stavudine en didanosine werd ook vaak gebruikt, maar door het optreden van gevallen van melkzuuracidose en leversteatose bij deze combinatie raakte deze uit de mode (Carr 2000). De komst van Combivir in 1997 leidde tot een nieuwe dageraad voor AZT en vele klinische onderzoeken hebben deze NRTI-backbone ondersteund wat betreft werkzaamheid en een relatief goed verdraagbaarheids- en toxiciteitsprofiel. De ACTG 384 studie toonde de voordelen aan van deze combinatie boven het voorschrijven van stavudine en didanosine (Robbins 2003). Stavudine is in verband gebracht met de ontwikkeling van perifere en gezichtslipoatrofie (Dube 2002) en dit heeft het gebruik ervan in de huidige praktijk vrijwel geëlimineerd.
Combivir werd de gouden standaard en de meest voorgeschreven nucleoside ruggengraat in de initiële HIV-therapie. Dit werd vervolgens ondersteund door de resultaten van verschillende grote gerandomiseerde studies (Robbins 2003; Gulick 2004). Recentelijk is AZT echter in verband gebracht met de ontwikkeling van lipoatrofie bij sommige mensen die het middel op lange termijn gebruikten (Martin 2004). AZT heeft ook het nadeel ten opzichte van nieuwere NRTI-backbones dat het tweemaal daags moet worden toegediend. Regimes die tenofovir (TDF) en abacavir (ABC) bevatten zijn op korte termijn wellicht beter te verdragen en in vergelijking met regimes die tenofovir bevatten is aangetoond dat regimes die AZT bevatten vaker worden gestaakt vanwege anemie (Pozniak 2006).
In de huidige HIV-behandelingsrichtlijnen komt tot uiting dat er onzekerheid bestaat over de vraag welke NRTI-backbone het meest geschikt is voor therapie-naïeve personen. Combivir heeft de meeste ervaring en de meeste klinische onderzoeksgegevens, maar het gebruik ervan is beperkt door bezorgdheid over de verdraagbaarheid en toxiciteit op korte termijn en het ontstaan van lipoatrofie. De concurrerende NRTI/Nucleotide backbones met vaste doses Truvada® (tenofovir disoproxil fumaraat en emtricitabine(FTC)-Gilead sciences) en Kivexa®/Epzicom® (abacavir en lamivudine-GlaxoSmithKline) hebben enkele ondersteunende gegevens, maar zijn zelf ook niet zonder nadelen. Er is bezorgdheid geuit over de niertoxiciteit van tenofovir (Gallant et al 2005) en 5% van de personen die abacavir gebruiken ontwikkelen een potentieel levensbedreigende overgevoeligheidsreactie (Hernandez 2003).
Verticale overdracht van HIV van een met HIV besmette moeder op een kind is een belangrijke oorzaak van infectie, vooral in de ontwikkelingslanden waar de toegang tot antiretrovirale medicatie beperkt is. Meerdere factoren beïnvloeden het risico van overdracht van moeder op kind (MTCT), waaronder het stadium van de ziekte, het CD4-cijfer, de virale belasting van de moeder en de wijze van bevalling. In studies is berekend dat het risico van MTCT tijdens de zwangerschap in de ontwikkelde wereld 12-25% bedraagt als de moeder geen antiretrovirale therapie volgt. Dit risico daalt tot 2% als met antiretrovirale middelen wordt begonnen en de HIV-viral load ondetecteerbaar wordt (Cooper 2002). De risico’s zijn groter in settings met beperkte middelen. Antiretrovirale therapie bestaande uit orale AZT-monotherapie voor de moeder tijdens de zwangerschap, intraveneuze AZT tijdens de bevalling en orale AZT toediening aan de baby bleek het risico van MTCT met twee derde te verminderen in de ACTG 076 trial (Connor 1994). AZT was het eerste en is het meest bestudeerde van alle toegestane antiretrovirale middelen. Zowel AZT als 3TC zijn door de FDA geclassificeerd als geneesmiddelen van categorie C bij zwangerschap en er is nog geen bewijs van teratogeniciteit bij hun gebruik (Covington 2004). Deze classificatie betekent dat deze geneesmiddelen in de zwangerschap kunnen worden gebruikt als de potentiële voordelen opwegen tegen de risico’s. AZT en 3TC zijn de NRTI’s waaraan tijdens de zwangerschap de voorkeur wordt gegeven (Mofenson et al 2002). Aangezien er meer gegevens zijn die het gebruik van AZT/3TC tijdens de zwangerschap ondersteunen, heeft Combivir daarom een voorsprong op andere vaste dosiscombinaties in bepaalde scenario’s tijdens de zwangerschap, hoewel er tot op heden geen formele studies naar het gebruik van Combivir tijdens de zwangerschap zijn verricht.
Antiretrovirale geneesmiddelen worden gebruikt als postblootstellingsprofylaxemiddelen (PEP) tegen HIV-infectie voor zowel beroepsmatige als seksuele blootstelling. Het gebruik ervan is wijdverspreid in vele landen en in verschillende situaties. Hoewel er geen vergunning is voor het gebruik ervan, hebben retrospectieve case controlled studies bij gezondheidswerkers aangetoond dat AZT monotherapie bij beroepsmatige blootstelling beschermend was tegen infectie (Cardo 1997). AZT is het enige antiretrovirale middel dat momenteel is onderzocht en waarvan is aangetoond dat het de overdracht van HIV vermindert. Daarom kiezen veel clinici ervoor dit middel als onderdeel van een combinatie in PEP op te nemen. Zoals eerder gezegd is een drievoudige combinatietherapie effectiever voor virologische onderdrukking dan één of twee middelen, dus is het biologisch aannemelijk dat drie middelen in PEP de voorkeur verdienen boven één of twee middelen om HIV-overdracht na blootstelling te voorkomen. Zidovudine heeft de voorkeur boven het gebruik van abacavir in PEP vanwege de risico’s op overgevoeligheid voor abacavir (Hernandez 2003). De lage pillenbelasting en het eenvoudige doseringsschema vergemakkelijken het gebruik voor dit doel.
Dus wat is de toekomst van Combivir? Het octrooi van GlaxoSmithKline op AZT is in september 2005 verlopen en de mogelijkheid van goedkopere, generieke versies van AZT kan dus van invloed zijn op de verkoop van Combivir. 3TC kan eenmaal daags worden gedoseerd, maar vanwege de korte intracellulaire halfwaardetijd van AZT moet het tweemaal daags worden gedoseerd. De eenvoud van een eenmaal daagse behandeling, die voordelen kan hebben voor de therapietrouw (Portsmouth 2004) en de betere verdraagbaarheid van de vaste-dosiscombinaties van Kivexa en Truvada hebben ertoe geleid dat deze de meest gebruikte backbones zijn geworden. Ondanks het feit dat Combivir geen voedselbeperkingen heeft, vinden veel patiënten het moeilijk om AZT op een lege maag in te nemen en ervaren zij misselijkheid.
Studies die ABC + 3TC of TDF + FTC vergeleken met Combivir hebben niet aangetoond dat Combivir als nucleoside backbone superieur is. De CNA30024-studie (DeJesus 2004) gaf aan dat bij personen die naïef waren voor behandeling, het starten met ABC + 3TC + efavirenz gedurende 48 weken even effectief was als AZT + 3TC + efavirenz. Dit was geen vergelijkend onderzoek met gebruikmaking van de vaste-dosiscombinaties van Kivexa of Combivir, aangezien de componenten afzonderlijk werden toegediend. De GS934-studie (Pozniak 2006) toont niet-inferioriteit aan bij gebruik van Truvada + efavirenz in vergelijking met Combivir + efavirenz na 96 weken.
Patiënten bij wie de behandeling met Combivir faalt, ontwikkelen resistentiepatronen die verschillen van die welke worden verworven door personen die andere combinaties met een vaste dosis gebruiken. Patiënten bij wie de behandeling met Combivir als eerstelijnscombinatie faalt, verwerven gewoonlijk de M184V-mutatie, waardoor de gevoeligheid voor lamivudine vermindert. Dit helpt de gevoeligheid voor AZT te verhogen en kan bescherming bieden tegen het verwerven van verdere met thymidine-analogen geassocieerde mutaties. Combivir kan worden gebruikt in de tweede lijn en bij geselecteerde patiënten die ervaring hebben met de behandeling, op basis van genotypische resistentietests. Virologisch falen bij een regime op basis van tenofovir en soms bij een regime op basis van abacavir leidt tot de ontwikkeling van de K65R-mutatie in reverse transcriptase (Winston 2002). Falen met abacavir kan leiden tot de ontwikkeling van de L74V-mutatie en beide mutaties resulteren in een virus dat gevoelig blijft voor AZT (Miranda 2005). Als een persoon dus met een therapie met Kivexa of Truvada is begonnen en vervolgens virologisch faalt, is het waarschijnlijk dat het resistentieprofiel van zijn virus vatbaar blijft voor AZT (Parikh 2006). Het zou ook zeer waarschijnlijk zijn dat zij ook virus met de M184V-mutatie zouden hebben ontwikkeld. Behandelaars zullen lamivudine in de behandeling van de patiënt willen behouden, vooral als de patiënt met hepatitis B geïnfecteerd is. 3TC is werkzaam tegen dit virus en het stoppen met 3TC kan leiden tot een opflakkering van de hepatitis die gepaard gaat met een heropleving van de hepatitis B-virusbelasting. HIV met de M184V-mutatie heeft vaak een verminderde replicatieve capaciteit en kan in sommige omstandigheden tot een tragere ziekteprogressie leiden (Castagna 2006). In latere therapielijnen kunnen sommige artsen 3TC in een regime willen laten zitten om de productie van deze mutatie te stimuleren en zo deze mutatie aanwezig te houden. Zidovudine heeft een bewezen werkzaamheid bij het doordringen van de bloed-hersenbarrière en daarom blijft men vertrouwen hebben in zijn vermogen om HIV-gerelateerde neurologische aandoeningen te voorkomen en te behandelen (Enting 1998).