Mises en garde

Inclus dans la section PRÉCAUTIONS.

PRECAUTIONS

Attaques laryngées

Compte tenu du risque d’obstruction des voies respiratoires lors d’attaques aiguës d’AOH laryngé, il convient de conseiller aux patients de consulter immédiatement un médecin dans un établissement de santé approprié en plus du traitement par FIRAZYR.

Informations destinées aux patients

Voir l’étiquetage destiné aux patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS POUR LES PATIENTS et Mode d’emploi).

Informations destinées aux patients

Les patients peuvent s’auto-administrer FIRAZYR dès la reconnaissance d’une crise d’AOH après une formation sous la direction d’un professionnel de santé.

Les patients présentant des symptômes laryngés doivent consulter immédiatement un médecin dans un établissement de santé approprié après l’administration de FIRAZYR.

Des réactions au site d’injection sont signalées chez la plupart des patients après l’administration de FIRAZYR. Les autres effets indésirables signalés après l’administration de FIRAZYR comprennent la pyrexie, l’augmentation des transaminases, les vertiges et les éruptions cutanées .

Des cas de fatigue, de somnolence et de vertiges ont été signalés après l’utilisation de FIRAZYR. Il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire ou utiliser des machines s’ils se sentent fatigués ou étourdis.

Toxicologie non clinique

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études de deux ans ont été menées sur des souris CD1 et des rats Wistar pour évaluer le potentiel cancérigène de FIRAZYR. Aucune preuve de tumorigénicité n’a été observée chez les souris et les rats à des doses sous-cutanées icatibantes allant jusqu’à 15 mg/kg/jour (deux fois par semaine) et 6 mg/kg/jour (quotidiennement), respectivement (environ 10 fois et 6 fois plus que la MRHD sur une base AUC, respectivement).

L’icatibant s’est révélé négatif pour la génotoxicité dans le test de mutation inverse bactérienne d’Ames in vitro, le test d’aberration chromosomique sur moelle osseuse de hamster chinois in vitro et le test du micronoyau de souris in vivo.

L’administration quotidienne d’icatibant par voie sous-cutanée à des rats et à des chiens a provoqué une atrophie/dégénérescence ovarienne, utérine et testiculaire et des effets indésirables sur les glandes mammaires et prostatiques. Chez les rats, une atrophie testiculaire, une réduction de la sécrétion de la prostate, une diminution des taux de testostérone et des corps jaunes dégénérés sont apparus à des doses supérieures ou égales à 3 mg/kg (environ 5 fois plus que la MRHD chez les mâles et 2 fois plus que la MRHD chez les femelles sur une base ASC) ainsi qu’une diminution des follicules ovariens en développement, Une diminution des follicules ovariens en développement, une masculinisation des glandes mammaires et une atrophie utérine sont survenues à des doses supérieures ou égales à 10 mg/kg (environ 6 fois plus élevées que la MRHD chez les femelles sur la base de l’ASC). Chez les chiens, une réduction du nombre de spermatozoïdes et une atrophie de l’utérus sont survenues à des doses supérieures ou égales à 1 mg/kg (environ 2 fois plus élevées que la MRHD sur une base ASC). Une atrophie des testicules et de la prostate accompagnée d’une diminution des taux de testostérone, d’une diminution de la taille des ovaires et d’une diminution du nombre de follicules en développement est survenue à une dose de 10 mg/kg (environ 30 fois supérieure à la MRHD chez les mâles et 15 fois supérieure à la MRHD chez les femelles sur la base de l’ASC).

Contrairement aux effets de l’administration quotidienne d’icatibant, aucune toxicité sur les ovaires, l’utérus, les testicules, la glande mammaire et la prostate n’a été observée chez les chiens traités deux fois par semaine pendant 9 mois. L’exposition à l’ASC d’une dose de 3 mg/kg chez ces chiens était 5 et 3 fois supérieure à l’exposition à la MRHD chez les hommes et les femmes, respectivement. Le nombre de spermatozoïdes et la testostérone n’ont pas été affectés au cours de l’étude chez les chiens mâles traités deux fois par semaine.

Les études de reproduction chez les souris et les rats mâles avec administration quotidienne d’icatibant n’ont pas trouvé d’effets sur la fertilité ou la performance de reproduction avec des doses intraveineuses allant jusqu’à 81 mg/kg (environ 5 fois plus que la MRHD sur une base mg/m²) ou des doses sous-cutanées allant jusqu’à 10 mg/kg (environ 11 fois plus que la MRHD sur une base ASC), respectivement.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Les données disponibles issues de la littérature publiée et de la base de données de pharmacovigilance avec l’utilisation de Firazyr (icatibant) chez la femme enceinte n’ont pas identifié de risque associé au médicament de malformations congénitales majeures, de fausses couches ou d’effets indésirables maternels ou ftaux. Dans les études de reproduction chez l’animal, l’icatibant, administré par voie sous-cutanée pendant la période d’organogenèse, n’a pas provoqué d’anomalies structurelles chez le rat ou le lapin ; cependant, des naissances prématurées et des avortements ont été observés chez le lapin à des doses environ 0,025 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme (DMRH). Une diminution de la survie embryofœtale a été observée chez les lapins à une dose sous-cutanée qui était 13 fois supérieure à la MRHD. Dans une étude sur le développement pré- et post-natal chez le rat, un retard de parturition a été observé à des doses sous-cutanées égales ou supérieures à 0,5 fois la MRHD, ce qui a entraîné la mort des mères à des doses égales ou supérieures à 2 fois la MRHD. Une mort fœtale et des décès précoces de petits ont été observés avec des doses 2 fois supérieures à la MRHD (voir Données).

Le risque de fond estimé d’anomalies congénitales majeures et de fausses couches pour la population indiquée est inconnu. Toutes les grossesses présentent un risque de fond d’anomalie congénitale, de perte ou d’autres résultats indésirables. Dans la population générale américaine, le risque de fond estimé de malformations congénitales majeures et de fausses couches dans les grossesses cliniquement reconnues est de 2 à 4 % et de 15 à 20 %, respectivement.

Données

Données animales

Dans une étude sur le développement embryonnaire et fœtal chez des rats ayant reçu de l’icatibant du 7ème au 18ème jour de gestation, il n’a pas été mis en évidence d’anomalies structurelles liées au traitement ou d’effets sur la survie embryonnaire et fœtale avec des doses maternelles allant jusqu’à 2,7 fois la MRHD (sur une base mg/m² avec des doses sous-cutanées maternelles allant jusqu’à 25 mg/kg/jour). Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, l’icatibant a augmenté la perte préimplantatoire à une dose qui était 7 fois la MRHD (sur une base AUC à une dose maternelle de 10 mg/kg/jour).

Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez des lapins ayant reçu de l’icatibant du 7e au 18e jour de gestation, les taux de naissance prématurée et d’avortement ont augmenté à des doses approximativement 0,025 fois la MRHD et plus (sur une base mg/m² à des doses sous-cutanées maternelles de 0,1 mg/kg et plus). Le traitement par l’icatibant a entraîné des diminutions liées à la dose du nombre total d’implantations et du nombre total de fœtus vivants ainsi que des augmentations liées à la dose du pourcentage de perte pré-implantatoire à une dose qui était 13 fois la MRHD (sur une base ASC avec une dose sous-cutanée maternelle de 10 mg/kg/jour). Il n’y a pas eu de preuve d’anomalies structurelles liées au traitement avec des doses maternelles allant jusqu’à 13 fois la MRHD (sur une base AUC avec des doses sous-cutanées maternelles allant jusqu’à 10 mg/kg/jour).

Dans une étude de développement pré- et post-natal chez le rat, les mères ont reçu de l’icatibant par voie sous-cutanée à des doses de 1, 3 et 10 mg/kg/jour du jour 6 de la gestation au jour 20 du post-partum (PPD). Un retard de parturition a été observé à des doses égales ou supérieures à 0,5 fois la MRHD (sur la base de l’ASC avec des doses maternelles sous-cutanées de 1 mg/kg/jour et plus), ce qui a entraîné la mort des mères à des doses égales ou supérieures à 2 fois la MRHD (sur la base de l’ASC avec des doses maternelles sous-cutanées de 3 mg/kg/jour et plus). Une mort fœtale et une augmentation des décès de petits jusqu’à la PPD 4 ont été observées avec des doses 2 fois supérieures à la MRHD (sur une base AUC avec une dose sous-cutanée maternelle de 3 mg/kg/jour et plus). Une altération du réflexe de redressement des petits et une diminution de la croissance des poils des petits ont également été observées à des doses 7 fois supérieures à la MRHD (sur une base AUC avec une dose maternelle de 10 mg/kg). L’icatibant et le métabolite M2 ont été retrouvés dans le lait maternel après administration sous-cutanée d’icatibant. La dose sans effet pour les chiots F1 a été identifiée à une dose 0,5 fois supérieure à la MRHD (sur une base AUC avec une dose maternelle sous-cutanée de 1 mg/kg/jour). Une dose sans effet n’a pas été identifiée pour la toxicité maternelle F0.

Lactation

Résumé des risques

Il n’existe pas de données sur la présence d’icatibant dans le lait maternel, les effets sur l’enfant allaité ou les effets sur la production de lait. L’icatibant et le métabolite M2 ont été retrouvés dans le lait de rat après administration sous-cutanée d’icatibant (voir Données). Lorsqu’un médicament est présent dans le lait des animaux, il est probable que ce médicament soit présent dans le lait maternel. Cependant, l’absorption systémique de l’icatibant chez les nourrissons n’est pas attendue après une exposition orale par le lait maternel. Les bénéfices de l’allaitement en termes de développement et de santé doivent être pris en compte ainsi que le besoin clinique de la mère pour FIRAZYR et tout effet indésirable potentiel de FIRAZYR ou de l’affection maternelle sous-jacente sur l’enfant allaité.

Données

Données animales

L’icatibant est excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations qui ont parfois légèrement dépassé celles mesurées dans le plasma maternel.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Données de toxicité juvénile

L’administration quotidienne par voie sous-cutanée d’icatibant à de jeunes rats pendant la période juvénile du développement (jours postnatals 22-70) a retardé la maturation sexuelle des tissus reproducteurs mâles (atrophie des testicules et des épididymes) à des expositions approchant un tiers ou plus de la MRHD sur une base de mg/m². Une altération de la fertilité et des performances de reproduction a également été observée chez les rats mâles à la fin de la période de traitement postnatale à des expositions proches de la MRHD ou supérieures sur une base de mg/m². Aucun effet n’a été observé chez les femelles à des expositions proches de 3 fois la MRHD sur une base de mg/m². Les résultats observés sur les tissus des mâles étaient cohérents avec ceux observés chez les rats et les chiens sexuellement matures et sont attribués à l’antagonisme du récepteur B2 de la bradykinine et aux effets ultérieurs sur les gonadotrophines. Les effets observés peuvent être une conséquence de l’administration quotidienne d’icatibant. Aucune toxicité sur les testicules n’a été observée chez les chiens traités deux fois par semaine pendant 9 mois .

Utilisation gériatrique

Les études cliniques de FIRAZYR n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment des sujets plus jeunes. Les patients âgés sont susceptibles d’avoir une exposition systémique accrue à FIRAZYR par rapport aux patients plus jeunes (18-45 ans) . Étant donné que d’autres expériences cliniques rapportées n’ont pas identifié de différences en termes d’efficacité et de sécurité entre les patients âgés et les patients plus jeunes, aucune adaptation de la dose n’est recommandée.

Indemnité hépatique

FIRAZYR a été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (scores de Child Pugh de 5 à 8). Aucune modification de l’exposition systémique n’est notée dans ces populations de patients. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique .

Insuffisance rénale

Bien qu’une étude formelle sur l’insuffisance rénale n’ait pas été menée, 10 des 37 patients traités par FIRAZYR présentaient un syndrome hépatorénal avec un débit de filtration glomérulaire (DFG) inférieur à 60 ml/min. FIRAZYR étant éliminé par voie non rénale, on ne s’attend pas à ce que l’exposition systémique soit modifiée chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.