PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action

DUAVEE associe des estrogènes conjugués au bazédoxifène. Les estrogènes conjugués et le bazédoxifène fonctionnent en se liant aux récepteurs des estrogènes (ER) α et β, dont la proportion varie d’un tissu à l’autre, et en les activant. Les estrogènes conjugués sont composés de plusieurs estrogènes et sont des agonistes des ER- α et β. Le bazédoxifène est un agoniste/antagoniste des estrogènes qui agit comme un agoniste dans certains tissus sensibles aux estrogènes et comme un antagoniste dans d’autres (par exemple, l’utérus). L’association d’œstrogènes conjugués avec le bazédoxifène produit un effet composite qui est spécifique à chaque tissu cible. Le composant bazédoxifène réduit le risque d’hyperplasie endométriale qui peut survenir avec le composant estrogènes conjugués.

Des études pharmacodynamiques n’ont pas été menées avec DUAVEE.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration de doses multiples d’estrogènes conjugués 0.45 mg/bazédoxifène 20 mg à des femmes en bonne santé naturellement ménopausées ou ayant subi une ovariectomie bilatérale, les paramètres pharmacocinétiques moyens à l’état d’équilibre au jour 10 pour les estrogènes conjugués (ligne de base ajustée pour l’estrone totale) et le bazédoxifène sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2 : Paramètres pharmacocinétiques moyens ± SD à l’état d’équilibre (n=24)

	C max (ng/mL)	Tmax (hr)	AUCss (nghr/mL)
Estrone totale ajustée à la ligne de base	2.6 ± 0,8	6,5 ± 1,6	35 ± 12
Bazédoxifène	6,9 ± 3,9	2,5 ± 2.1	71 ± 34

Les résultats des études de monothérapie avec les estrogènes conjugués ou le bazédoxifène composants de DUAVEE, sont notés ci-dessous :

Les estrogènes conjugués sont solubles dans l’eau et sont bien absorbés par le tractus gastro-intestinal après libération de la formulation du médicament.

Le bazédoxifène présente une augmentation linéaire des concentrations plasmatiques pour des doses uniques de 0,5 mg jusqu’à 120 mg et des doses quotidiennes multiples de 1 mg à 80 mg. La biodisponibilité absolue du bazédoxifène est d’environ 6%.

Effet de l’alimentation

Dans une étude croisée à dose unique chez 23 femmes ménopausées recevant des estrogènes conjugués 0,625 mg/bazédoxifène 20 mg avec un repas riche en graisses/calories, l’alimentation a augmenté l’ASC0-inf du bazédoxifène de 25%. La Cmax du bazédoxifène était inchangée.

Distribution

La distribution des estrogènes conjugués et du bazédoxifène après administration de DUAVEE n’a pas été étudiée.

Les résultats des études de monothérapie avec les estrogènes conjugués ou le bazédoxifène, composants de DUAVEE, sont notés ci-dessous :

La distribution des estrogènes exogènes est similaire à celle des estrogènes endogènes. Les estrogènes sont largement distribués dans l’organisme et se trouvent généralement en concentrations plus élevées dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les estrogènes circulent dans le sang en grande partie liés à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et à l’albumine.

Après administration intraveineuse (IV) d’une dose de 3 mg de bazédoxifène, le volume de distribution est de 14,7 ± 3,9 L/kg. Le bazédoxifène est fortement lié (98 %-99 %) aux protéines plasmatiques in vitro, mais ne se lie pas à la SHBG.

Métabolisme

Le devenir métabolique des estrogènes conjugués et du bazédoxifène, après administration de DUAVEE, n’a pas été étudié.

Les résultats des études de monothérapie avec les estrogènes conjugués ou le bazédoxifène, composants de DUAVEE, sont notés ci-dessous :

Les estrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les estrogènes endogènes. Les estrogènes circulants existent dans un équilibre dynamique d’interconversions métaboliques. Le 17-β-estradiol est converti de manière réversible en estrone, et les deux peuvent être convertis en estriol, qui est le principal métabolite urinaire. Chez les femmes ménopausées, une proportion importante des estrogènes circulants existe sous forme de conjugués sulfates, en particulier le sulfate d’estrone, qui sert de réservoir circulant pour la formation d’estrogènes plus actifs.

La disposition métabolique du bazédoxifène a été déterminée après administration orale de 20 mg de bazédoxifène radiomarqué. Le bazédoxifène est largement métabolisé chez les femmes. La glucuronidation est la principale voie métabolique. Peu ou pas de métabolisme médié par le cytochrome P450 est évident. Le Bazedoxifène-5-glucuronide est le principal métabolite circulant. Les concentrations de ce glucuronide sont environ 10 fois plus élevées que celles du médicament inchangé dans le plasma.

Excrétion

Après administration d’une dose unique d’estrogènes conjugués/bazédoxifène, l’estrone totale ajustée à la ligne de base (représentant les estrogènes conjugués) est éliminée avec une demi-vie d’environ 17 heures. Le bazédoxifène est éliminé avec une demi-vie d’environ 30 heures. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes dès la deuxième semaine d’administration en une prise quotidienne.

Les résultats des études de monothérapie avec les estrogènes conjugués ou le bazédoxifène, composants de DUAVEE, sont notés ci-dessous :

Les composants des estrogènes conjugués, le 17β-estradiol, l’estrone et l’estriol sont excrétés dans l’urine, ainsi que les conjugués glucuronide et sulfate.

La clairance du bazédoxifène est de 0,4 ± 0,1 L/h/kg sur la base d’une administration intraveineuse. La principale voie d’excrétion après administration orale de 20 mg de bazédoxifène radiomarqué est l’excrétion biliaire, suivie de l’élimination dans les fèces (~85%), avec < 1% de la dose radioactive éliminée dans les urines. Sur la base de ces résultats, on s’attend à ce que le bazédoxifène subisse un recyclage entéro-hépatique de l’intestin vers la circulation systémique, par conséquent, certains médicaments peuvent potentiellement interférer avec le processus de recyclage du bazédoxifène dans l’intestin par divers mécanismes, entraînant une diminution de son exposition systémique.

Utilisation dans des populations spécifiques

Pédiatrie

La pharmacocinétique des comprimés d’estrogènes conjugués/bazédoxifène n’a pas été évaluée dans une population pédiatrique .

Gériatrique

L’effet de l’âge sur la pharmacocinétique des comprimés d’estrogènes conjugués/bazédoxifène n’a pas été évalué.

Aucune étude pharmacocinétique avec des estrogènes conjugués n’a été menée dans des populations spécifiques, y compris chez les femmes de plus de 75 ans.

La pharmacocinétique d’une dose unique de 20 mg de bazédoxifène, a été évaluée chez des femmes ménopausées. En moyenne, par rapport aux femmes âgées de 51 à 64 ans (n=8), les femmes âgées de 65 à 74 ans (n=8) ont présenté une augmentation de 1,5 fois de l’ASC, et les femmes ≥ 75 ans (n=8) ont présenté une augmentation de 2,6 fois de l’ASC.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique des comprimés d’estrogènes conjugués/bazédoxifène n’a pas été évaluée chez les femmes présentant une insuffisance rénale .

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique des comprimés d’estrogènes conjugués/bazédoxifène n’a pas été évaluée chez les femmes présentant une insuffisance hépatique .

Aucune étude pharmacocinétique avec des estrogènes conjugués n’a été menée dans des populations spécifiques, y compris chez les femmes atteintes d’insuffisance hépatique.

Une dose unique de 20 mg de bazédoxifène a été administrée à des femmes ménopausées à jeun, en bonne santé (N=18) et atteintes d’insuffisance hépatique. Chez six patientes présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child Pugh), la Cmax et l’ASC du bazédoxifène ont augmenté respectivement de 67 % et 143 % par rapport aux sujets sains. Chez six patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (classe B de Child Pugh), la Cmax et l’ASC du bazédoxifène ont augmenté de 32 % et 109 %, respectivement, par rapport aux sujets sains. Chez six patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh), la Cmax et l’ASC du bazédoxifène ont augmenté de 20 % et 268 %, respectivement, par rapport aux sujets sains. La demi-vie a été prolongée de 32 à 50 h chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, par rapport aux sujets sains.

Indice de masse corporelle

Dans une étude clinique, une dose unique de DUAVEE (estrogènes conjugués 0,45 mg/bazédoxifène 20 mg) a été administrée à 12 femmes ménopausées obèses et 12 femmes ménopausées non obèses. Chez les sujets obèses, l’exposition systémique (AUC0-72) de l’estrone totale était inférieure de 2 % et les expositions systémiques (AUC0-inf) de l’équiline totale et du bazédoxifène étaient inférieures de 32 % et 13 %, respectivement, par rapport aux sujets non obèses.

Interactions médicamenteuses

Effet des médicaments administrés conjointement sur la pharmacocinétique des estrogènes conjugués/bazédoxifène

Dans une étude d’interaction médicamenteuse, l’itraconazole 200 mg, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a été administré au petit-déjeuner à 24 femmes ménopausées pendant 4 jours, suivi d’une cinquième dose d’itraconazole 200 mg au petit-déjeuner et de DUAVEE le cinquième jour (3 heures après l’itraconazole). L’itraconazole à 200 mg a été poursuivi pendant 2 jours supplémentaires après l’administration conjointe d’itraconazole à 200 mg et de DUAVEE. Après l’administration concomitante de DUAVEE et d’itraconazole, la Cmax et l’ASC0-72 de l’estrone total ajustées aux valeurs de base ont augmenté respectivement de 9 % et 9 %, la Cmax et l’ASC0-72 de l’équiline totale ont augmenté respectivement de 11 % et 5 %, et la Cmax et l’ASC0-inf du bazédoxifène ont augmenté respectivement de 11 % et 40 %, par rapport aux sujets traités par DUAVEE seul.

Effet des médicaments administrés conjointement sur la pharmacocinétique du bazédoxifène

Estrogènes conjugués

Des estrogènes conjugués 0,625 mg ont été administrés seuls pendant 6 jours consécutifs avant l’administration conjointe d’une dose unique de 20 mg de bazédoxifène et d’estrogènes conjugués 0,625 mg chez trente femmes ménopausées. L’administration d’œstrogènes conjugués à 0,625 mg a été poursuivie pendant 2 jours supplémentaires après l’administration conjointe de bazédoxifène et d’œstrogènes conjugués. La Cmax du bazédoxifène a augmenté de 3 % et l’ASC du bazédoxifène a diminué de 6 %.

Ibuprofène

Une dose unique d’ibuprofène 600 mg a été administrée avec une capsule de bazédoxifène 20 mg chez douze femmes ménopausées après un jeûne nocturne. La coadministration d’ibuprofène et de bazédoxifène a augmenté la Cmax et l’ASC du bazédoxifène de 18% et 7%, respectivement.

Atorvastatine

Une dose unique d’atorvastatine 20 mg a été administrée avec du bazédoxifène 40 mg chez trente femmes ménopausées. L’administration conjointe d’atorvastatine et de bazédoxifène a diminué la Cmax du bazédoxifène de 3 % et augmenté l’ASC du bazédoxifène de 6 %.

Azithromycine

L’azithromycine 500 mg a été administrée une fois par jour pendant 8 jours consécutifs chez trente femmes ménopausées. L’azithromycine 500 mg et un comprimé de bazédoxifène 40 mg ont été co-administrés le jour 9. L’administration de l’azithromycine 250 mg une fois par jour a continué les jours 10 à 13. L’administration conjointe d’azithromycine et de bazédoxifène a augmenté la Cmax du bazédoxifène de 6 % et diminué l’ASC du bazédoxifène de 15 %.

Hydroxyde d’aluminium et de magnésium

Une dose unique de 460 mg d’hydroxyde d’aluminium et de 400 mg d’hydroxyde de magnésium a été administrée avec un comprimé de bazédoxifène de 40 mg chez trente femmes ménopausées après un jeûne nocturne. L’administration conjointe d’hydroxyde d’aluminium/magnésium et de bazédoxifène a diminué la Cmax du bazédoxifène de 8 % et augmenté l’ASC du bazédoxifène de 7 %.

Effet du bazédoxifène sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés

Estrogènes conjugués

Le bazédoxifène 20 mg a été administré seul pendant 8 jours consécutifs avant la co-administration d’une dose unique d’estrogènes conjugués 0,625 mg et de bazédoxifène 20 mg chez vingt-six femmes ménopausées. L’administration de 20 mg de bazédoxifène a été poursuivie pendant deux jours supplémentaires après l’administration conjointe de bazédoxifène et d’œstrogènes conjugués. La Cmax et l’ASC de l’estrone non conjuguée ont augmenté de 11 % et de 3 %, respectivement. La Cmax et l’ASC de l’équiline non conjuguée ont augmenté de 17 % et 14 %, respectivement.

Ibuprofène

Une dose unique de bazédoxifène 20 mg en gélule a été administrée avec une dose unique d’ibuprofène 600 mg chez douze femmes ménopausées à jeun. L’administration conjointe de bazédoxifène et d’ibuprofène a augmenté la Cmax de l’ibuprofène de 6 %. L’ASC de l’ibuprofène n’a pas été modifiée.

Atorvastatine

Le bazédoxifène 40 mg a été administré pendant 8 jours consécutifs avant la co-administration du bazédoxifène 40 mg et de l’atorvastatine 20 mg. L’administration conjointe de bazédoxifène et d’atorvastatine a diminué la Cmax de l’atorvastatine de 14 %. L’ASC de l’atorvastatine est restée inchangée. La Cmax et l’ASC de la 2-OH atorvastatine ont été diminuées de 18% et 8%, respectivement.

Toxicologie et / ou pharmacologie animale

Dans une étude de 12 mois chez des rats ovariectomisés, la co-administration d’estrogènes conjugués (2.5 mg/kg/jour) et de bazédoxifène (0,1, 0,3 ou 1 mg/kg/jour) a permis de prévenir la perte de masse osseuse au niveau de la colonne vertébrale, du fémur et du tibia avec maintien concomitant des paramètres de force biomécanique.

Etudes cliniques

Traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères associés à la ménopause chez les femmes ayant un utérus

L’innocuité et l’efficacité de DUAVEE comme traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères associés à la ménopause ont été établies dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo de 12 semaines (étude 3). L’étude 3 a recruté un total de 318 femmes, âgées de 42 à 64 ans (âge moyen de 53 ans), qui avaient au moins 7 bouffées de chaleur modérées à sévères par jour ou au moins 50 par semaine au départ. Le nombre moyen d’années depuis la ménopause était de 4,5 ans, toutes les femmes ayant subi une ménopause naturelle. Au total, 127 femmes ont été assignées à DUAVEE et 63 femmes ont été assignées au placebo.

Dans l’étude 3, DUAVEE a réduit significativement le nombre et la sévérité des bouffées de chaleur modérées à sévères, mesurés par le score de sévérité quotidien, par rapport au placebo aux semaines 4 et 12. La variation par rapport aux valeurs de base du nombre et de la sévérité des bouffées de chaleur modérées à sévères observées et la différence par rapport au placebo dans l’étude 3 sont présentées dans le tableau 3.

Tableau 3 : Variation moyenne ajustée par rapport à la base de la fréquence quotidienne moyenne et de la sévérité des bouffées de chaleur (étude 3)

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	Fréquence		Sévérité
	DUAVEE	Placebo	DUAVEE	Placebo
N	122	63	122	63
Baseline	10.3	10.5	2.3	2,3
Semaine 4
Changement moyen1	-5,9	-2,8	-0.6	-0,1
Différence de traitement2	-3,1 (-4,4, -1,7)*	—	-0,5 (-0,7, -0.3)*	—
Semaine 12
Variation moyenne1	-7,6	-4,9	-0,9	-0.3
Différence de traitement2	-2,7 (-3,8, -1,6)*	—	-0,6 (-0,9, -0,4)*	—
*p<0.001 1 Changement par rapport à la ligne de base en utilisant le modèle ANCOVA 2 Basé sur l’analyse des données brutes en utilisant le modèle ANCOVA : Différence= Traitement + Ligne de base + Site

Prévention de l’ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un utérus

L’innocuité et l’efficacité de DUAVEE pour la prévention de l’ostéoporose post-ménopausique ont été démontrées dans l’étude 1 et l’étude 2.

L’étude 1 était une étude de 24 mois, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo et active, évaluant la sécurité et l’efficacité de multiples combinaisons d’estrogènes conjugués/bazédoxifène (y compris estrogènes conjugués 0,45 mg/bazédoxifène 20 mg) par rapport au placebo. Le critère d’évaluation principal de l’étude était l’incidence de l’hyperplasie endométriale à l’année 1. La modification de la densité minérale osseuse au niveau de la colonne lombaire à l’année 2 était le principal critère d’évaluation secondaire, évalué dans deux sous-ensembles de patientes (Substudy I et Substudy II). Les patients inscrits à la sous-étude I devaient être ménopausés depuis plus de 5 ans, présenter un score T de la colonne lombaire ou de la hanche totale compris entre -1 et -2,5, et présenter au moins un facteur de risque supplémentaire d’ostéoporose (par exemple, race blanche, antécédents familiaux d’ostéoporose, ménopause précoce, cadre mince/petit, mode de vie inactif, tabagisme). Les participantes à l’étude Substudy II devaient être ménopausées depuis 1 à 5 ans et présenter au moins un facteur de risque supplémentaire d’ostéoporose. Au total, 3 397 femmes âgées de 40 à 75 ans (âge moyen de 56 ans) ont été recrutées dans l’étude globale. La sous-étude I a inclus un total de 1 454 femmes (182 femmes recevant DUAVEE) avec des scores T de base moyens de -1,43 et -1,52 dans les groupes DUAVEE et placebo, respectivement. La sous-étude II a recruté un total de 861 femmes (dont 111 femmes recevant DUAVEE) avec des scores T de base moyens de -0,81 et -0,94 dans les groupes DUAVEE et placebo, respectivement. Les femmes prenaient également du calcium (600-1200 mg) et de la vitamine D (200-400 UI) par jour.

Dans ces sous-études, le traitement par DUAVEE a significativement augmenté la densité minérale osseuse (DMO) de la colonne lombaire à 24 mois par rapport au placebo dans les deux groupes de femmes ménopausées (tableau 4).

Tableau 4 : Résultats de la densité minérale osseuse de la colonne lombaire à 24 mois (étude 1)

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	DUAVEE	Placebo
Entre 1 et 5 ans après la ménopause
N	95	95
% de changement moyen	1.72	-1,90
Différence par rapport au placebo (C.I. 95 %))	3,62 (2,64, 4,60)*
Plus de 5 ans après la ménopause
N	155	151
% de changement moyen	1.64	-1,47
Différence par rapport au placebo (IC 95 %)	3,11 (2,29, 3.93)*	–
* p-value < 0,001 ** Variations moyennes ajustées, intervalles de confiance et p-values basées sur un modèle ANCOVA avec le traitement et la région (États-Unis ou hors États-Unis) comme facteurs et la valeur initiale de la DMO et les années depuis la ménopause comme covariables en utilisant la population en intention de traiter modifiée avec report de la dernière observation. L’étude 1 exclut les sujets dont la documentation source est manquante.

Dans l’étude 1, le traitement par DUAVEE a également augmenté de manière significative la DMO totale de la hanche. La différence de traitement (ou différence par rapport au placebo) de la DMO totale de la hanche à 24 mois était de 1,96 % (DUAVEE moins le placebo) chez les femmes ménopausées depuis 1 à 5 ans et de 1,73 % (DUAVEE moins le placebo) chez les femmes ménopausées depuis plus de 5 ans.

L’étude 2 était une étude de 12 mois, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo et par comparateur actif. Le critère d’évaluation principal était l’incidence de l’hyperplasie endométriale à 12 mois. La prévention de l’ostéoporose a été évaluée dans une sous-étude portant sur des femmes (n=590) qui étaient ménopausées depuis moins de 5 ans (moyenne de 2,5 ans). Le score T moyen de départ dans cette sous-étude était de -0,91 dans le groupe DUAVEE et de -0,95 dans le groupe placebo. L’âge moyen des femmes (n=135) prenant DUAVEE était de 53 ans (intervalle 46-60 ans). Les femmes prenaient également du calcium (600 mg) et de la vitamine D (400 UI) par jour.

Dans l’étude 2, le traitement par DUAVEE a significativement augmenté la DMO moyenne de la colonne lombaire (différence de traitement, 1,51%), à 12 mois, par rapport au placebo chez les femmes ménopausées depuis 1 à 5 ans. Le traitement par DUAVEE a également augmenté la DMO totale de la hanche. La différence de traitement sur la DMO totale de la hanche à 12 mois était de 1,21 %.

Effets sur l’endomètre

Les effets de DUAVEE sur l’hyperplasie de l’endomètre et la malignité de l’endomètre ont été évalués dans l’étude 1 et l’étude 2. La population évaluable en termes d’efficacité comprenait les patientes ayant pris au moins une dose de DUAVEE, ayant subi des biopsies de l’endomètre au départ et après le départ, ou ayant reçu un diagnostic d’hyperplasie. Par biopsie endométriale, l’incidence de l’hyperplasie endométriale ou de la malignité pour DUAVEE était inférieure à 1 % dans les deux études (voir tableau 5).

Tableau 5 : Incidence de l’hyperplasie endométriale ou de la malignité au 12ème mois et au 24ème mois

Groupe de traitement	Mois	STUDIE 1*		STUDIE 2*
		% (n/N)	1 -. Sided 95% UL	% (n/N)	1 – Sided 95% UL
DUAVEE	12	0.00% (0/336)	0.89	0.30% (1/335)	1.41
	24	0.68% (2/294)	2.13	—	—
UL = Limite supérieure * = Efficacité Population évaluable

Effets sur les saignements et les taches utérines

Les saignements ou les taches utérines ont été évalués dans deux études cliniques (études 1 et 2) par un journal quotidien. Dans l’étude 1, l’aménorrhée cumulée à l’année 1 était de 83 % chez les femmes traitées par DUAVEE et de 85 % chez les femmes ayant reçu le placebo. Dans l’étude 2, l’aménorrhée cumulée à l’année 1 était de 88 % chez les femmes traitées par DUAVEE et de 84 % chez les femmes ayant reçu le placebo.

Études de la Women’s Health Initiative

La WHI a recruté environ 11 000 femmes ménopausées majoritairement en bonne santé pour évaluer les risques et les bénéfices des estrogènes conjugués oraux quotidiens à 0,625 mg par rapport au placebo dans la prévention de certaines maladies chroniques. Le critère d’évaluation principal était l’incidence des maladies coronariennes (définies comme les infarctus non fatals, les infarctus silencieux et les décès dus aux maladies coronariennes), le cancer du sein invasif étant le principal effet indésirable. Un « indice global » incluait la survenue la plus précoce d’une coronaropathie, d’un cancer du sein invasif, d’un accident vasculaire cérébral, d’une EP, d’un cancer colorectal, d’une fracture de la hanche ou d’un décès dû à une autre cause. Ces sous-études n’ont pas évalué les effets des œstrogènes conjugués sur les symptômes de la ménopause.

La sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls a été arrêtée prématurément parce qu’un risque accru d’accident vasculaire cérébral a été observé et qu’il a été jugé qu’aucune autre information ne serait obtenue concernant les risques et les avantages des œstrogènes seuls dans les paramètres primaires prédéterminés.

Les résultats de la sous-étude sur les œstrogènes seuls, qui a inclus 10 739 femmes (moyenne de 63 ans, fourchette de 50 à 79 ans ; 75,3 % de Blancs, 15,1 % de Noirs, 6,1 % d’Hispaniques, 3,6 % d’Autres), après un suivi moyen de 7,1 ans sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 : Risque relatif et absolu observé dans la sous-étude sur les œstrogènes seuls de la WHIa

Event	Risque relatif CE vs. Placebo (95 % nCIb)	CE n = 5 310	Placebo N = 5 429
		Risque absolu pour 10 000 femmes-années
Événements de coronaropathiec	0.95 (0,78-1,16)	54	57
Infarctus non fatal	0,91 (0,73-1,14)	40	43
Décès dû à une maladie coronariennec	1.01 (0,71-1,43)	16	16
Tous les AVCc	1,33 (1,15-1.68)	45	33
Accident vasculaire cérébral ischémique	1,55 (1,19-2,01)	38	25
Thrombose veineuse profondec,d	1.47 (1,06-2,06)	23	15
Embolie pulmonairec	1,37 (0,90-2,07)	14	10
Cancer du sein invasifc	0.80 (0,62-1,04)	28	34
Cancéreux colorectal	1,08 (0,75-1,55)	17	16
Fracture de la hanchec	0,65 (0,45-0.94)	12	19
Fractures vertébralesc,d	0,64 (0,44-0,93)	11	18
Fractures de l’avant-bras/poignetc,d	0,58 (0,47-0.72)	35	59
Fractures totalesc,d	0,71 (0,64-0,80)	144	197
Décès dû à une autre causeese,f	1,08 (0,88-1.32)	53	50
Mortalité globalec,d	1,04 (0,88-1,22)	79	75
Indice globalg	1.02 (0,92-1,13)	206	201
a Adapté de nombreuses publications de la WHI. Les publications WHI peuvent être consultées à l’adresse www.nhlbi.nih.gov/whi. b Intervalles de confiance nominaux non ajustés pour les regards multiples et les comparaisons multiples. c Les résultats sont basés sur des données arbitrées de manière centralisée pour un suivi moyen de 7,1 ans. d Non inclus dans l' » indice global « . e Les résultats sont basés sur un suivi moyen de 6,8 ans. f Tous les décès, sauf ceux dus à un cancer du sein ou colorectal, à une coronaropathie définie ou probable, à une EP ou à une maladie cérébrovasculaire. g Un sous-ensemble d’événements a été combiné dans un « indice global », défini comme la survenue la plus précoce d’événements coronariens, de cancer du sein invasif, d’accident vasculaire cérébral, d’EP, de cancer de l’endomètre, de cancer colorectal, de fracture de la hanche ou de décès dus à d’autres causes.

Pour les résultats inclus dans l' »indice global » de la WHI qui ont atteint une signification statistique, l’excès de risque absolu pour 10 000 femmes-années dans le groupe traité par CE seul était de 12 accidents vasculaires cérébraux de plus, tandis que la réduction du risque absolu pour 10 000 femmes-années était de 7 fractures de la hanche de moins. L’excès de risque absolu d’événements inclus dans l' »indice global » était de 5 événements pour 10 000 femmes-années, ce qui n’est pas significatif. Il n’y avait pas de différence entre les groupes en termes de mortalité toutes causes confondues.

Aucune différence globale pour les événements coronariens primaires (infarctus non fatal, infarctus silencieux et décès par coronaropathie) et l’incidence du cancer du sein invasif chez les femmes recevant des œstrogènes conjugués seuls par rapport au placebo n’a été rapportée dans les résultats finaux jugés de manière centralisée de la sous-étude sur les œstrogènes seuls, après un suivi moyen de 7.Les résultats définitifs de l’étude secondaire sur les accidents vasculaires cérébraux, après un suivi moyen de 7,1 ans, n’ont fait état d’aucune différence significative dans la distribution du sous-type ou de la gravité des accidents vasculaires cérébraux, y compris les accidents vasculaires cérébraux mortels, chez les femmes recevant des oestrogènes conjugués seuls par rapport au placebo. L’œstrogène seul a augmenté le risque d’accident vasculaire cérébral ischémique, et cet excès de risque était présent dans tous les sous-groupes de femmes examinés.

Le moment de l’initiation du traitement par œstrogène seul par rapport au début de la ménopause peut affecter le profil risque-bénéfice global. La sous-étude WHI sur les œstrogènes seuls, stratifiée par âge, a montré chez les femmes âgées de 50 à 59 ans une tendance non significative à la réduction du risque de coronaropathie et de mortalité globale .

Women’s Health Initiative Memory Study

L’étude auxiliaire WHIMS sur les œstrogènes seuls de la WHI a recruté 2 947 femmes ménopausées hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans (45 % étaient âgées de 65 à 69 ans, 36 % de 70 à 74 ans et 19 % de 75 ans et plus), en bonne santé pour évaluer les effets des œstrogènes conjugués quotidiens (0.625 mg)-seuls sur l’incidence de la démence probable (critère principal) par rapport au placebo.

Après un suivi moyen de 5,2 ans, le risque relatif de démence probable pour les estrogènes conjugués seuls par rapport au placebo était de 1,49 (IC à 95 %, 0,83-2,66). Le risque absolu de démence probable pour les oestrogènes conjugués seuls par rapport au placebo était de 37 contre 25 cas pour 10 000 femmes-années. La démence probable telle que définie dans cette étude comprenait la maladie d’Alzheimer (MA), la démence vasculaire (DV) et le type mixte (présentant à la fois des caractéristiques de MA et de DV). La classification la plus fréquente de la démence probable dans le groupe traité et dans le groupe placebo était la MA. Comme l’étude auxiliaire a été menée chez des femmes âgées de 65 à 79 ans, on ne sait pas si ces résultats s’appliquent à des femmes ménopausées plus jeunes .

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