PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
Le fenoldopam est un vasodilatateur à action rapide. C’est un agoniste des récepteurs dopaminergiques de type D1 et il se lie avec une affinité modérée aux α2-adrénocepteurs. Il n’a pas d’affinité significative pour les récepteurs de type D2, les α1 et β-adrénocepteurs, les récepteurs 5HT1 et 5HT2, ou les récepteurs muscariniques. Le fenoldopam est un mélange racémique dont l’isomère R est responsable de l’activité biologique. L’isomère R présente une affinité pour les récepteurs de type D1 environ 250 fois supérieure à celle de l’isomère S. Dans les études non cliniques, le fénoldopam n’a pas eu d’effet agoniste sur les récepteurs dopaminergiques présynaptiques de type D2, ni sur les récepteurs α- ou β-adrénergiques, et n’a pas non plus affecté l’activité de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Le fénoldopam peut augmenter la concentration plasmatique de norépinéphrine.
Chez l’animal, le fénoldopam a des effets vasodilatateurs dans les artères coronaires, rénales, mésentériques et périphériques. Tous les lits vasculaires, cependant, ne répondent pas uniformément au fénoldopam. Des effets vasodilatateurs ont été démontrés dans les artérioles efférentes et afférentes rénales.
Pharmacodynamique
Hypertension légère à modérée
Dans une étude randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, en 5 groupes chez 32 patients présentant une hypertension essentielle légère à modérée (pression artérielle diastolique entre 95 et 119 mm Hg), et une pression moyenne de base d’environ 154/98 mm Hg, et une fréquence cardiaque d’environ 75 bpm, des perfusions IV à débit fixe de fénoldopam ont produit des réductions proportionnelles à la dose des pressions sanguines systolique et diastolique. Les perfusions ont été maintenues à un débit fixe pendant 48 heures. Le tableau 4 présente les résultats de l’étude. Le début de la réponse a été rapide à tous les débits de perfusion, la réponse après 15 minutes représentant 50 à 100 % de la réponse après 1 heure dans tous les groupes. Il y avait une certaine suggestion de tolérance partielle à 48 heures dans les 2 perfusions à dose plus élevée, mais un effet substantiel a persisté jusqu’à 48 heures. Lorsque les perfusions ont été arrêtées, la pression artérielle est progressivement revenue aux valeurs d’avant traitement, sans signe de rebond. Cette étude suggère qu’il n’y a pas de réponse plus importante à 0,8 mcg/kg/min qu’à 0,4 mcg/kg/min.
Tableau 4 : Changement de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (moyenne ± SE) avec le Fenoldopam chez des adultes légèrement à modérément hypertendus
| Dosage du médicament (mcg/kg/min) | ||||||
| Placebo n = 7 |
0.04 n = 7 |
0,1 n = 7 |
0,4 n = 5 |
0.8 n = 6 |
||
| 15 minutes de perfusion* | ||||||
| Pression systolique (mmHg) | 0 ± 6 | -15 ± 6 | -19 ± 8 | -14 ± 4 | -24 ± 6 | |
| Tension diastolique (mmHg) | 0 ± 2 | -5 ± 3 | -12 ± 4 | -15 ± 3 | -20 ± 4 | |
| Fréquence cardiaque (bpm) | +2 ± 2 | +3 ± 2 | +5 ± 1 | +16 ± 3 | +19 ± 3 | |
| 30 minutes de perfusion* | ||||||
| Pension systolique | -6 ± 5 | -17 ± 6 | -18 ± 6 | -14 ± 8 | -26 ± 6 | |
| BP diastolique | -6 ± 3 | -7 ± 3 | -16 ± 4 | -14 ± 3 | -20 ± 2 | |
| Fréquence cardiaque | +2 ± 2 | +3 ± 2 | +10 ± 2 | +18 ± 3 | +23 ± 3 | |
| 1 heure de perfusion* | ||||||
| Pension systolique | -15 ± 4 | -22 ± 7 | -22 ± 7 | -26 ± 9 | -22 ± 9 | |
| Pension diastolique | -5 ± 3 | -9 ± 2 | -18 ± 4 | -19 ± 4 | -21 ± 1 | |
| Fréquence cardiaque | +1 ± 3 | +5 ± 2 | +12 ± 3 | +19 ± 4 | +25 ± 4 | |
| 4 heures de perfusion* | ||||||
| Prise de tension systolique | -14 ± 5 | -16 ± 9 | -31 ± 15 | -22 ± 11 | -25 ± 7 | |
| Pension diastolique | -14 ± 8 | -8 ± 4 | -19 ± 9 | -25 ± 3 | -20 ± 1 | |
| Fréquence cardiaque | +5 ± 3 | +6 ± 3 | +10 ± 4 | +21 ± 2 | . ± 2 | +27 ± 7 |
| 24 heures de perfusion* | ||||||
| Prise de tension systolique | -20 ± 6 | -23 ± 8 | -35 ± 7 | -22 ± 6 | -23 ± 11 | |
| Pension diastolique | -11 ± 6 | -11 ± 5 | -23 ± 10 | -22 ± 5 | -13 ± 3 | |
| Fréquence cardiaque | +6 ± 3 | +5 ± 3 | +13 ± 2 | +17 ± 4 | . ± 4 | +15 ± 3 |
| 48 heures de perfusion* | ||||||
| Pension systolique | -12 ± 8 | -31 ± 6 | -22 ± 8 | -9 ± 6 | -14 ±10 | |
| Pension diastolique | -9 ± 5 | -10 ± 6 | -9 ± 7 | -9 ± 2 | -9 ± 3 | |
| Fréquence cardiaque | +1 ± 2 | 0 ± 4 | +1 ± 4 | +12 ± 3 | +8 ± 3 | |
Emergences hypertensives
Dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, comparant quatre débits de perfusion, le fénoldopam a été administré en perfusion à débit constant de 0.01, 0,03, 0,1 et 0,3 mcg/kg/min pendant un maximum de 24 heures à 94 patients adultes présentant des urgences hypertensives (définies par une pression artérielle diastolique ≥120 mmHg avec des signes de compromission de la fonction des organes terminaux impliquant les systèmes cardiovasculaire, rénal, cérébral ou rétinien). Les débits de perfusion pouvaient être doublés après une heure si cela était cliniquement indiqué. On a observé des diminutions des pressions sanguines systolique et diastolique et des augmentations de la fréquence cardiaque liées à la dose et d’apparition rapide (tableau 5).
Tableau 5 : Modification de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (moyenne ± SE) avec le fénoldopam chez les adultes présentant des urgences hypertensives
| Dosage du médicament mcg/kg/min | ||||
| 0.01 n = 25 |
0,03 n = 24 |
0,1 n = 22 |
0.3 n = 23 |
|
| Pré-Perfusion Ligne de base | ||||
| Pression systolique (mmHg) | 210 ± 21 | 208 ± 26 | 205 ± 24 | 211 ± 17 |
| Tension diastolique (mmHg) | 136 ± 16 | 135 ± 11 | 133 ± 14 | 136 ± 15 |
| Fréquence cardiaque (bpm) | 87 ± 20 | 84 ± 14 | 81 ± 19 | 80 ± 14 |
| 15 minutes de perfusion | ||||
| Tension systolique | -5 ± 4 | -7 ± 4 | -16 ± 4 | -19 ± 4 |
| Pension diastolique | -5 ± 3 | -8 ± 3 | -12 ± 2 | -21 ± 2 |
| Fréquence cardiaque | -2 ± 3 | +1 ± 1 | +2 ± 1 | +11 ± 2 |
| 30 minutes de perfusion | ||||
| Tension systolique | -6 ± 4 | -11 ± 4 | -21 ± 3 | -16 ± 4 |
| Pension diastolique | -10 ± 3 | -12 ± 3 | -17 ± 3 | -20 ± 2 |
| Fréquence cardiaque | -2 ± 3 | -1 ± 1 | +3 ± 2 | +12 ± 3 |
| 1 heure de perfusion | ||||
| Prise de tension systolique | -5 ± 3 | -9 ± 4 | -19 ± 4 | -22 ± 4 |
| Pension diastolique | -8 ± 3 | -13 ± 3 | -18 ± 2 | -23 ± 2 |
| Fréquence cardiaque | -1 ± 3 | 0 ± 2 | +3 ± 2 | +11 ± 3 |
| 4 heures de perfusion | ||||
| Tension systolique | -14 ± 4 | -20 ± 5 | -23 ± 4 | -37 ± 4 |
| Pension diastolique | -12 ± 3 | -18 ± 3 | -21 ± 3 | -29 ± 3 |
| Fréquence cardiaque | -2 ± 4 | 0 ± 2 | +4 ± 2 | +11 ± 2 |
Hypertension sévère
Deux cent trente-six (236) patients adultes sévèrement hypertendus (DBP ≥120 mmHg), avec ou sans atteinte des organes terminaux, ont été randomisés pour recevoir dans 2 études ouvertes soit du fénoldopam soit du nitroprussiate. Le taux de réponse était de 79 % (92/117) dans le groupe fénoldopam et de 77 % (90/119) dans le groupe nitroprussiate. La réponse nécessitait une baisse de la pression artérielle diastolique en décubitus dorsal à moins de 110 mmHg si les valeurs de base étaient comprises entre 120 et 150 mmHg, inclusivement, ou de ≥40 mmHg si les valeurs de base étaient ≥150 mmHg. Les patients ont été titrés en fonction de l’effet souhaité. Pour le fénoldopam, la dose était comprise entre 0,1 et 1,5 mcg/kg/min ; pour le nitroprussiate, la dose était comprise entre 1 et 8 mcg/kg/min. Comme dans l’étude sur les hypertendus légers à modérés, la majeure partie de l’effet observé à 1 heure est présente à 15 minutes. L’effet supplémentaire observé après 1 heure se produit dans tous les groupes et peut ne pas être lié au médicament (il n’y avait pas de groupe placebo pour l’évaluation).
Hypertension artérielle chez les patients pédiatriques
Dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, les patients pédiatriques ont été randomisés en proportions égales dans 1 des 5 groupes de traitement :
0,05, 0,2, 0,8 ou 3,2 mcg/kg/min de fenoldopam ou placebo. Le fénoldopam ou le placebo a été administré en perfusion IV continue en aveugle pendant 30 minutes. Ensuite, une titration ouverte du fénoldopam a été administrée pour induire une hypotension ou une normotension (définie comme une pression artérielle moyenne, PAM, comprise entre 50 et 80 mmHg pour les patients âgés de > 1 mois et une PAM comprise entre 40 et 70 mmHg pour les patients ≤ 1 mois). Soixante-dix-sept patients pédiatriques (jusqu’à 12 ans †» stades de Tanner 1 et 2) ont été traités pendant au moins deux heures. Parmi eux, 2 étaient âgés de < 1 mois, 25 étaient âgés de 1 mois à 1 an, 7 étaient âgés de 1 à 2 ans et 43 étaient âgés de 2 à 12 ans. Sur les 77 patients inscrits à l’essai, 58 l’ont été en association avec une intervention chirurgicale et 19 ont été traités dans un contexte de soins intensifs.
La dose la plus faible à laquelle des diminutions de la PAM ont été observées lors de l’administration en aveugle était de 0,2 mcg/kg/min. La dose à laquelle l’effet maximal a été observé était de 0,8 mcg/kg/min. Les doses supérieures à 0,8 mcg/kg/min n’ont généralement pas entraîné d’autres diminutions de la PAM mais ont aggravé la tachycardie (tableau 6). Les modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque sont apparues dès 5 minutes après le début de la perfusion. Des doses aussi élevées que 4 mcg/kg/min ont été administrées pendant la période ouverte. Les effets ont augmenté avec le temps pendant 15 à 25 minutes, et un effet pouvait encore être détecté après une moyenne de 4 heures de perfusion. Lorsque la perfusion a été interrompue, la pression artérielle et la fréquence cardiaque se sont rapprochées des valeurs de base pendant les 30 minutes suivantes.
Tableau 6:Changement de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (moyenne ± SE) avec le Fenoldopam chez les patients pédiatriques hypertendus
| Placebo n = 16 |
0.05 n = 15* |
0,2 n = 16 |
0,8 n = 15 |
3.2 n = 15 |
|
| Pré-Perfusion Ligne de base | |||||
| Pression artérielle moyenne | 81 ± 4 | 77 ± 5 | 76 ± 4 | 88 ± 6 | 74 ± 4 |
| Pension systolique | 108 ± 5 | 103 ± 6 | 104 ± 6 | 117 ± 7 | 98 ± 4 |
| Pension diastolique | 62 ± 4 | 61 ± 4 | 57 ± 3 | 69 ± 6 | 56 ± 3 |
| Fréquence cardiaque | 106 ± 8 | 110 ± 7 | 119 ± 7 | 125 ± 6 | 122 ± 6 |
| Changement à 5 minutes de perfusion | |||||
| Pression artérielle moyenne | 4 ± 2 | 3 ± 3 | -2 ± 2 | -3 ± 3 | -6 ± 3 |
| Pression artérielle systolique | 5 ± 3 | 3 ± 3 | -2 ± 3 | -5 ± 3 | -8 ± 3 |
| Pension diastolique | 4 ± 2 | 6 ± 2 | -1 ± 2 | -2 ± 2 | -4 ± 2 |
| Fréquence cardiaque | 2 ± 3 | -2 ± 3 | -1 ± 3 | 4 ± 3 | -2 ± 3 |
| Changement à 30 minutes de perfusion | |||||
| Pression artérielle moyenne | 0 ± 3 | -1 ± 3 | -2 ± 3 | -10 ± 3 | -10 ± 3 |
| Pension stérolique | -3 ± 4 | 0 ± 4 | -3 ± 4 | -12 ± 4 | -10 ± 4 |
| Pension diastolique | 0 ± 3 | 1 ± 3 | -2 ± 3 | -8 ± 3 | -6 ± 3 |
| Fréquence cardiaque | -6 ± 4 | -4 ± 4 | 5 ± 4 | 7 ± 4 | 14 ± 4 |
| * Pour la pression artérielle moyenne, n=14 ; sinon, n=15. | |||||
Pharmacocinétique
Patients adultes
Le fénoldopam, administré en perfusion constante à des doses de 0,01 à 1,6 mcg/kg/min, a produit des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre qui étaient proportionnelles aux vitesses de perfusion. La demi-vie d’élimination était d’environ 5 minutes chez les hypertendus légers à modérés, avec peu de différence entre les isomères R (actif) et S. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en 20 minutes environ (4 demi-vies). Les concentrations plasmatiques du fénoldopam à l’état d’équilibre, à des vitesses de perfusion comparables, étaient similaires chez les patients normotendus et chez les patients présentant une hypertension légère à modérée ou des urgences hypertensives.
La pharmacocinétique du fénoldopam n’a pas été influencée par l’âge, le sexe ou la race chez les patients adultes présentant une urgence hypertensive. Aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée avec le fénoldopam intraveineux. La clairance du fénoldopam parent (actif) n’est pas modifiée chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale terminale sous dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) et n’est pas modifiée chez les patients adultes atteints d’insuffisance hépatique sévère. Les effets de l’hémodialyse sur la pharmacocinétique du fénoldopam n’ont pas été évalués.
Petits patients
Chez les enfants, âgés de 1 mois à 12 ans, les concentrations plasmatiques du fénoldopam à l’état d’équilibre étaient proportionnelles à la dose (0,05 mcg/kg/min à 3,2 mcg/kg/min). La demi-vie d’élimination et la clairance étaient respectivement de 3 à 5 minutes et de 3 L/h/kg.
Dans des études radiomarquées chez le rat, pas plus de 0,005 % du fénoldopam a traversé la barrière hémato-encéphalique.
Excrétion et métabolisme
Les études radiomarquées montrent qu’environ 90% du fénoldopam perfusé est éliminé dans les urines, 10% dans les fèces. L’élimination se fait en grande partie par conjugaison, sans participation des enzymes du cytochrome P-450. Les principales voies de conjugaison sont la méthylation, la glucuronidation et la sulfatation. Seulement 4 % de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée. Les données animales indiquent que les métabolites sont inactifs.
Toxicologie et / ou pharmacologie animale
Les résultats toxicologiques inhabituels (lésions artérielles chez le rat) avec le fénoldopam sont résumés ci-dessous. Ces résultats n’ont pas été observés chez la souris ou le chien. Aucune preuve d’une lésion similaire chez l’homme n’a été observée.
Des lésions artérielles caractérisées par une nécrose médiane et une hémorragie ont été observées dans les artères rénales et splanchniques de rats ayant reçu du mésylate de fénoldopam par perfusion intraveineuse continue à des doses de 1 à 100 mcg/kg/min pendant 24 heures. L’incidence de ces lésions est liée à la dose. Des lésions artérielles morphologiquement identiques à celles observées avec le fénoldopam ont été rapportées chez des rats perfusés avec de la dopamine. Les données suggèrent que le mécanisme de cette lésion implique l’activation des récepteurs dopaminergiques de type D -. De telles lésions n’ont pas été observées chez des chiens recevant des doses allant jusqu’à 100 mcg/kg/min par perfusion intraveineuse continue pendant 24 heures, ni chez des chiens perfusés à la même dose pendant 6 heures par jour pendant 24 jours. La signification clinique de ce résultat n’est pas connue.
L’administration orale de doses de fénoldopam de 10 à 15 mg/kg/jour ou de 20 à 25 mg/kg/jour à des rats pendant 24 mois a induit une incidence plus élevée de polyartérite noueuse par rapport aux témoins. De telles lésions n’ont pas été observées chez des rats ayant reçu 5 mg/kg/jour de fénoldopam ou chez des souris ayant reçu le médicament à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/jour pendant 24 mois.