ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la sección PRECAUCIONES.

PRECAUCIONES

Ataques laríngeos

Dado el potencial de obstrucción de las vías respiratorias durante los ataques agudos de AEH laríngeo, se debe aconsejar a los pacientes que busquen inmediatamente atención médica en un centro sanitario adecuado, además del tratamiento con FIRAZYR.

Información de asesoramiento al paciente

Ver el etiquetado aprobado por la FDA para el paciente (INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE e instrucciones de uso).

Información para los pacientes

Los pacientes pueden autoadministrarse FIRAZYR al reconocer un ataque de AEH tras el entrenamiento bajo la guía de un profesional sanitario.

Los pacientes con síntomas laríngeos deben buscar atención médica inmediatamente en un centro sanitario adecuado tras la administración de FIRAZYR .

En la mayoría de los pacientes se notifican reacciones en el lugar de la inyección tras la administración de FIRAZYR. Otras reacciones adversas notificadas tras la administración de FIRAZYR incluyen pirexia, aumento de las transaminasas, mareos y erupción cutánea.

Se ha notificado cansancio, somnolencia y mareos tras el uso de FIRAZYR. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen maquinaria si se sienten cansados o mareados.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se realizaron estudios de dos años en ratones CD1 y ratas Wistar para evaluar el potencial carcinogénico de FIRAZYR. No se observaron evidencias de tumorigenicidad en ratones y ratas a dosis subcutáneas icatibantes de hasta 15 mg/kg/día (dos veces por semana) y 6 mg/kg/día (diariamente), respectivamente (aproximadamente 10 veces y 6 veces mayor que la MRHD en base al AUC, respectivamente).

El icatibant dio negativo en cuanto a genotoxicidad en el ensayo de mutación inversa bacteriana de Ames in vitro, en el ensayo de aberración cromosómica en médula ósea de hámster chino in vitro y en el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo.

La administración diaria subcutánea de icatibant a ratas y perros causó atrofia/degeneración ovárica, uterina y testicular y efectos adversos en las glándulas mamarias y prostáticas. En las ratas, la atrofia testicular, la reducción de la secreción de la glándula prostática, la disminución de los niveles de testosterona y la degeneración de los cuerpos lúteos se produjeron a dosis mayores o iguales a 3 mg/kg (aproximadamente 5 veces más que la MRHD en los machos y 2 veces más que la MRHD en las hembras sobre una base AUC) y una disminución de los folículos ováricos en desarrollo, la masculinización de las glándulas mamarias y la atrofia uterina se produjeron con dosis mayores o iguales a 10 mg/kg  (aproximadamente 6 veces mayor que la MRHD en las hembras sobre la base del AUC). En los perros, la reducción del recuento de espermatozoides y la atrofia uterina se produjeron a dosis mayores o iguales a 1 mg/kg (aproximadamente 2 veces mayor que la MRHD sobre una base AUC). La atrofia de los testículos y de la próstata con disminución de los niveles de testosterona, disminución del tamaño de los ovarios y disminución del número de folículos en desarrollo se produjo a una dosis de 10 mg/kg (aproximadamente 30 veces superior a la MRHD en los machos y 15 veces superior a la MRHD en las hembras en base al AUC).

En contraste con los efectos de la administración diaria de icatibant, no se produjo toxicidad en los ovarios, el útero, los testículos, la glándula mamaria y la próstata en los perros tratados dos veces por semana durante 9 meses. Las exposiciones AUC de una dosis de 3 mg/kg en estos perros fueron 5 y 3 veces superiores a las exposiciones MRHD en hombres y mujeres, respectivamente. El recuento de espermatozoides y la testosterona no se vieron afectados durante el transcurso del estudio en perros machos tratados dos veces por semana.

Los estudios de reproducción en ratones y ratas macho con la administración diaria de icatibant no encontraron efectos sobre la fertilidad o el rendimiento reproductivo con dosis intravenosas de hasta 81 mg/kg (aproximadamente 5 veces mayor que la MRHD en base a mg/m²) o dosis subcutáneas de hasta 10 mg/kg (aproximadamente 11 veces mayor que la MRHD en base a AUC), respectivamente.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Resumen de riesgos

Los datos disponibles en la literatura publicada y en la base de datos de farmacovigilancia con el uso de Firazyr (icatibant) en mujeres embarazadas no han identificado un riesgo asociado al fármaco de defectos congénitos importantes, aborto espontáneo o resultados maternos o fetales adversos. En estudios de reproducción animal, el icatibant, administrado por vía subcutánea durante el periodo de organogénesis, no causó anomalías estructurales en ratas o conejos; sin embargo, se observaron partos prematuros y abortos en conejos a dosis aproximadamente 0,025 veces la dosis máxima recomendada para humanos (MRHD) y superiores. Se observó una disminución de la supervivencia embrionaria en conejos con una dosis subcutánea 13 veces superior a la MRHD. En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, se observó un retraso en el parto con dosis subcutáneas de 0,5 veces la MRHD y superiores, lo que provocó la muerte de las madres con dosis de 2 veces la MRHD y superiores. Se observaron muertes fetales y muertes tempranas de cachorros con dosis 2 veces la MRHD (ver Datos).

Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y de aborto espontáneo para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de fondo de defecto de nacimiento, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de Estados Unidos, el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos mayores y de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Datos

Datos en animales

En un estudio de desarrollo embrionario-fetal con ratas que recibieron icatibant desde los días 7 a 18 de gestación, no hubo evidencia de ninguna anomalía estructural relacionada con el tratamiento ni de efectos sobre la supervivencia embrionaria-fetal con dosis maternas de hasta 2,7 veces la MRHD (en base a mg/m² con dosis maternas subcutáneas de hasta 25 mg/kg/día). En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano con ratas, el icatibant aumentó la pérdida preimplantatoria con una dosis 7 veces superior a la MRHD (en base al AUC con una dosis materna de 10 mg/kg/día).

En un estudio de desarrollo embrionario-fetal con conejos que recibieron icatibant entre los días 7 y 18 de gestación, las tasas de nacimientos prematuros y abortos aumentaron a dosis aproximadamente 0,025 veces la MRHD y superiores (en base a mg/m² a dosis maternas subcutáneas de 0,1 mg/kg y superiores). El tratamiento con Icatibant dio lugar a disminuciones relacionadas con la dosis del total de implantaciones y del número total de fetos vivos, así como a aumentos relacionados con la dosis del porcentaje de pérdidas previas a la implantación a una dosis que era 13 veces la MRHD (sobre una base AUC con una dosis materna subcutánea de 10 mg/kg/día). No hubo evidencia de anormalidades estructurales relacionadas con el tratamiento con dosis maternas de hasta 13 veces la MRHD (en base al AUC con dosis maternas subcutáneas de hasta 10 mg/kg/día).

En un estudio de desarrollo pre y postnatal en la rata, las madres recibieron icatibant por vía subcutánea en dosis de 1, 3 y 10 mg/kg/día desde el día 6 de gestación hasta el día 20 postparto (PPD). Se observó un retraso en el parto con dosis de 0,5 veces la MRHD y superiores (en base al AUC con dosis maternas subcutáneas de 1 mg/kg/día y superiores), lo que provocó la muerte de las madres con dosis de 2 veces la MRHD y superiores (en base al AUC con dosis maternas subcutáneas de 3 mg/kg/día y superiores). Se observó la muerte del feto y el aumento de las muertes de las crías hasta la PPD 4 con dosis 2 veces la MRHD (en un AUC con una dosis subcutánea materna de 3 mg/kg/día y superior). También se observó una alteración del reflejo de enderezamiento de las crías y una disminución del crecimiento del pelo de las crías con dosis 7 veces superiores a la MRHD (sobre una base AUC con una dosis materna de 10 mg/kg). Se encontró icatibant y el metabolito M2 en la leche materna tras la administración subcutánea de icatibant. La dosis sin efecto para las crías F1 se identificó con una dosis 0,5 veces la MRHD (en base al AUC con una dosis materna subcutánea de 1 mg/kg/día). No se identificó una dosis sin efecto para la toxicidad materna de los F0.

Lactancia

Resumen de riesgos

No existen datos sobre la presencia de icatibant en la leche humana, los efectos sobre el lactante amamantado o los efectos sobre la producción de leche. Se encontró icatibant y el metabolito M2 en la leche de rata tras la administración subcutánea de icatibant (ver Datos). Cuando un fármaco está presente en la leche animal, es probable que el fármaco esté presente en la leche humana. Sin embargo, no se espera la absorción sistémica del icatibant en los lactantes tras la exposición oral a través de la leche materna. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre de FIRAZYR y cualquier efecto adverso potencial en el niño amamantado de FIRAZYR o de la condición materna subyacente.

Datos

Datos en animales

El icatibant se excreta en la leche de ratas lactantes en concentraciones que a veces superan ligeramente las medidas en el plasma materno.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Datos de toxicidad juvenil

La administración diaria subcutánea de icatibant a ratas jóvenes durante el período juvenil de desarrollo (días postnatales 22-70) retrasó la maduración sexual de los tejidos reproductivos masculinos (atrofia de testículos y epidídimos) a exposiciones aproximadas a un tercio o más de la MRHD sobre una base de mg/m². También se observó una alteración de la fertilidad y del rendimiento reproductivo en ratas macho al final del período de tratamiento postnatal con exposiciones que se aproximaban a la MRHD o superiores sobre una base de mg/m². No se observaron efectos en las hembras con exposiciones aproximadas a 3 veces la MRHD sobre una base de mg/m². Los hallazgos tisulares observados en los machos fueron consistentes con los observados en ratas y perros sexualmente maduros y se atribuyen al antagonismo del receptor B2 de la bradiquinina y a los efectos subsiguientes sobre las gonadotropinas. Los efectos observados pueden ser consecuencia de la administración diaria de icatibant. No se produjo toxicidad en los testículos en perros tratados dos veces por semana durante 9 meses.

Uso geriátrico

Los estudios clínicos de FIRAZYR no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de forma diferente a los sujetos más jóvenes. Es probable que los pacientes de edad avanzada tengan una mayor exposición sistémica a FIRAZYR en comparación con los pacientes más jóvenes (18-45 años) . Dado que otras experiencias clínicas comunicadas no han identificado diferencias en la eficacia y seguridad entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, no se recomienda un ajuste de la dosis.

Deterioro hepático

FIRAZYR se estudió en pacientes con deterioro hepático de leve a moderado (puntuaciones Child Pugh de 5 a 8). No se observa ningún cambio en la exposición sistémica en estas poblaciones de pacientes. No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático.

Deterioro renal

Aunque no se ha realizado un estudio formal de deterioro renal, 10 de 37 pacientes tratados con FIRAZYR tenían síndrome hepatorrenal con tasa de filtración glomerular (TFG) inferior a 60 mL/min. FIRAZYR se elimina por vía no renal y, por lo tanto, no se espera que muestre ningún cambio en la exposición sistémica en pacientes con deterioro de la función renal. No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal.