Identificación

Nombre Fidaxomicina Número de acceso DB08874 Descripción

La fidaxomicina es un nuevo antibiótico macrólido utilizado en el tratamiento de la diarrea causada por Clostridioides (antes Clostridium) difficile en pacientes adultos y pediátricos mayores de 6 meses.10 La fidaxomicina es un macrociclo natural de 18 miembros derivado de la fermentación.8 Debido a que la fidaxomicina contiene un anillo de lactona de 18 miembros en su estructura, se denomina fármaco antibiótico de lactona macrocíclica.6 La actividad antibacteriana de la fidaxomicina es distinta de la de los macrólidos y las rifamicinas, ya que la actividad bactericida depende del tiempo y no de la concentración.6 La fidaxomicina fue el primer antibiótico de lactona macrocíclica con actividad frente a C. difficile,4 y presenta un estrecho espectro de actividad frente a anaerobios grampositivos.2 Ejerce su potente acción bactericida sobre las bacterias mediante la inhibición de la ARN sintasa bacteriana, interrumpiendo así la transcripción bacteriana.4 La concentración inhibitoria mínima (CIM90) de la fidaxomicina es cuatro veces menor que la de la vancomicina, que era el principal fármaco de elección para la infección por C. difficile antes de la aprobación de la fidaxomicina.6 Sin embargo, a diferencia de la vancomicina, la fidaxomicina tiene un efecto insignificante sobre la microflora colónica normal.7

La FDA aprobó inicialmente la fidaxomicina en mayo de 2011 para el tratamiento de la diarrea asociada a C. difficile en pacientes adultos mayores de 18 años.6 Más tarde, ese mismo año, en diciembre, el medicamento también fue aprobado por la Agencia Europea del Medicamento.6 En junio de 2012, la fidaxomicina también recibió la aprobación de Health Canada.4 La indicación aprobada de la fidaxomicina fue ampliada por la FDA en enero de 2020 para incluir a los pacientes pediátricos mayores de 6 meses en la población de tratamiento.10

Tipo Grupos de moléculas pequeñas Estructura aprobada

Estructura para Fidaxomicin (DB08874)

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Peso medio: 1058.05
Monoisotópico: 1056.4252209 Fórmula química C52H74Cl2O18 Sinónimos

• Difimicina
• Fidaxomicina
• Fidaxomicina
• Lipiarmicina
• Lipiarmicina
• Lipiarrmicina
• Tiacumicina B

IDs externos

• OPT 80
• OPT-80
• PAR 01
• PAR 101
• PAR-101

Farmacología

Indicación

Fidaxomicina está indicada para el tratamiento de la diarrea asociada a Clostridioides (antes Clostridium) difficile-en pacientes adultos y pediátricos a partir de los 6 meses de edad.10

Fidaxomicina sólo debe utilizarse en pacientes con infección por C. difficile probada o fuertemente sospechada para reducir el riesgo de desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y maximizar la eficacia terapéutica de fidaxomicina y otros agentes antimicrobianos.10

Afecciones asociadas

• Diarrea asociada a Clostridium Difficile (CDAD)

Contraindicaciones &Advertencias de la caja negra

Farmacodinámica

Fidaxomicina tiene un perfil antibacteriano de espectro estrecho, con una potente actividad bactericida específicamente contra C. difficile.5 La concentración mínima inhibitoria para el 90% de los organismos para fidaxomicina contra C. difficile osciló entre 0,0078 y 2 μg/mL in vitro.2 La actividad bactericida de fidaxomicina es dependiente del tiempo.6 Aparte de C. difficile, la fidaxomicina tiene una actividad inhibidora moderada contra las bacterias Gram-positivas (S. aureus y Enterococcus spp.) 5 y una escasa actividad contra la flora colónica normal, incluidos los anaerobios y los bacilos entéricos Gram-negativos.4 Los aislados de C. difficile que son resistentes a las rifamicinas o a otras clases de antimicrobianos (como las cefalosporinas, las fluoroquinolonas y la clindamicina) no mostraron resistencia cruzada a la fidaxomicina.4

Mecanismo de acción

Clostridium difficile es una bacteria Gram-positiva que causa diversas complicaciones gastrointestinales, como la diarrea asociada a los antibióticos. La infección por C. difficile puede ser causada por la terapia con antibióticos, lo que provoca una alteración de la flora intestinal humana que conduce a un crecimiento excesivo de C. difficile. Las consecuencias de la infección por C. difficile pueden ser de leves a graves y, en ocasiones, mortales.6

La fidaxomicina se hidroliza a su metabolito activo, OP-1118, tras su administración oral. Ambos compuestos ejercen una actividad bactericida contra C. difficile al inhibir la ARN polimerasa bacteriana en la fase de iniciación del ciclo de transcripción.4 La ARN polimerasa es una enzima bacteriana esencial que regula la expresión de los genes, cataliza las interacciones de los ácidos nucleicos y promueve varias reacciones enzimáticas bacterianas críticas para la supervivencia de las bacterias.4 El núcleo de la ARN polimerasa está compuesto por un complejo de diferentes subunidades y contiene el sitio activo.9 Para iniciar la transcripción bacteriana, el sitio activo del núcleo de la ARN polimerasa se une a un factor de iniciación σ específico del promotor, que localiza y se une a una región promotora del ADN. La interacción ADN-ARN polimerasa promueve los pasos posteriores de la transcripción, que implican la separación de las hebras de ADN.1 La fidaxomicina se une al complejo ADN plantilla-ARN polimerasa, impidiendo así la separación inicial de las hebras de ADN durante la transcripción e inhibiendo la síntesis del ARN mensajero.4 El estrecho espectro de actividad antimicrobiana de la fidaxomicina puede explicarse por el sitio diana único de la fidaxomicina y por las diferentes subunidades σ de la estructura del núcleo de la ARN polimerasa entre las especies bacterianas.4

Absorción

Tras la administración oral de una dosis única de 200 mg de fidaxomicina en adultos sanos, la Cmáx de fidaxomicina y de su principal metabolito OP-1118 fue de 5.20 ± 2,81 ng/mL y 12,0 ± 6,06, respectivamente. La mediana de la Tmáx de la fidaxomicina fue de 2 horas. La absorción sistémica de fidaxomicina tras la administración oral es mínima.10

En un estudio de efecto alimentario en el que participaron adultos sanos, tanto con una comida rica en grasas como en condiciones de ayuno, la Cmáx de fidaxomicina y OP-1118 disminuyó un 21,5% y un 33,4%, respectivamente; sin embargo, este efecto se considera clínicamente insignificante ya que la acción terapéutica de fidaxomicina no depende de las concentraciones del fármaco en la circulación sistémica.10

Volumen de distribución

Fidaxomicina se limita principalmente al tracto gastrointestinal cuando se administra por vía oral.10 Existe información limitada sobre el volumen de distribución de fidaxomicina.

Unión a proteínas

Dado que fidaxomicina tiene una absorción sistémica mínima tras la administración oral, existe información limitada sobre el perfil de unión a proteínas plasmáticas de fidoxamicina.

Metabolismo

Tras la administración oral, fidaxomicina se transforma en su metabolito principal y farmacológicamente activo, OP-1118, a través de la hidrólisis en el éster isobutirílico. Como las enzimas del citocromo no participan en el metabolismo de la fidaxomicina, se especula que esta biotransformación está mediada por el ácido gástrico o la actividad enzimática de los microsomas intestinales.6,10

Pase el ratón por encima de los productos que aparecen a continuación para ver los socios de la reacción

• Fidaxomicina
  • OP-1118

Vía de eliminación

Después de la administración oral, fidaxomicina se excreta principalmente por las heces. Más del 92% de la dosis se recuperó en las caras como fármaco principal inalterado o como metabolitos en un estudio compuesto por adultos sanos que recibieron dosis únicas de 200 mg y 300 mg de fidaxomicina. En otro estudio de adultos sanos, aproximadamente el 0,59% de la dosis oral (200 mg) administrada se recuperó en la orina como el metabolito principal, OP-1118.10

Vida media

Después de la administración oral de una dosis única de 200 mg de fidaxomicina en adultos sanos, la vida media de eliminación de fidaxomicina fue de aproximadamente 11,7 ± 4,80 horas.10

Aclaramiento

Existe información limitada sobre el aclaramiento de fidaxomicina.

Efectos adversos

Toxicidad

En ratas, la DL50 de la fidaxomicina fue de aproximadamente 200 mg/kg y se determinó que el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) era de 62,5 mg/kg tras la administración de una dosis única intravenosa.5

Existen datos clínicos limitados sobre la sobredosis aguda en humanos.10

Organismos afectados

• Bacterias grampositivas
• Peptoclostridium difficile

Vías no disponibles Efectos farmacogenómicos/ADRs no disponibles

Interacciones

Interacciones con otros medicamentos

• Aprobado
• Aprobado en veterinaria
• Nutracéutico
• Ilícito
• Retirado
• En investigación

.

• Experimental
• Todas las drogas

Interacciones con los alimentos

• Tómelo con o sin alimentos. Las comidas ricas en grasas disminuyen la Cmáx de la fidaxomicina y su metabolito de forma clínicamente insignificante.

Productos

Productos de prescripción de marca

Nombre	Dosificación	Fuerza	Ruta	Etiquetadora	Inicio de comercialización	Fin de comercialización	Región	Imagen
Dificid	Gránulo, para suspensión	200 mg/5mL	Oral	Merck Sharp & Dohme Corp.	2020-02-18	No aplicable	Estados Unidos
Dificid	Tableta, recubierta con película	200 mg/1	Oral	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-05-27	No aplicable	Estados Unidos
Dificid	Tableta, recubierto con película	200 mg/1	Oral	Avera McKennan Hospital	2015-04-17	2017-05-24	Estados Unidos
Dificid	Tableta	200 mg	Oral	Merck Ltd.	2012-06-21	No aplicable	Canadá
Dificlir	Tableta, recubierto con película	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	No aplicable	EU
Dificlir	Tableta, recubierto con película	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	No aplicable	UE
Dificlir	Gránulo	40 mg/ml	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2020-12-16	No aplicable	UE
Dificlir	Tableta, recubierto con película	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	No aplicable	EU
Dificlir	Tableta, recubierto con película	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	No aplicable	UE

Categorías

Códigos ATC A07AA12 – Fidaxomicina

• A07AA – Antibióticos
• A07A – ANTIINFECTIVOS INTESTINALES
• A07 – ANTIDIARREALES, AGENTES ANTIINFLAMATORIOS/ANTIINFECTIVOS INTESTINALES
• A – TRACTO ALIMENTARIO Y METABOLISMO

Categorías de Medicamentos Clasificación Sin clasificar

Identificadores químicos

UNII Z5N076G8YQ Número CAS 873857-62-6 Clave InChI ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

Referencia de síntesis

Tú-Kong Shue, Chi-Jen Frank Du, Ming-Hsi Chiou, Mei-Chiao Wu, Yuan-Ting Chen, Franklin W. Okumu, Jonathan James Duffield, «Medio para la producción de tiacumicina B». U.S. Patent US20100028970, issued February 04, 2010.

US20100028970 General References

1. Artsimovitch I, Seddon J, Sears P: Fidaxomicin is an inhibitor of the initiation of bacterial RNA synthesis. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2:S127-31. doi: 10.1093/cid/cis358.
2. Crawford T, Huesgen E, Danziger L: Fidaxomicina: un nuevo antibiótico macrocíclico para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile. Am J Health Syst Pharm. 2012 Jun 1;69(11):933-43. doi: 10.2146/ajhp110371.
3. Autores sin especificar: Fidaxomicina: Difimicina; Lipiarmicina; OPT 80; OPT-80; PAR 101; PAR-101. Drugs R D. 2010;10(1):37-45. doi: 10.2165/11537730-000000000-00000.
4. Zhanel GG, Walkty AJ, Karlowsky JA: Fidaxomicina: Un nuevo agente para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2015 Nov-Dic;26(6):305-12. doi: 10.1155/2015/934594.
5. Weiss K, Allgren RL, Sellers S: Análisis de seguridad de fidaxomicina en comparación con vancomicina oral para las infecciones por Clostridium difficile. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2:S110-5. doi: 10.1093/cid/cis390.
6. Vaishnavi C: Fidaxomicin–the new drug for Clostridium difficile infection. Indian J Med Res. 2015 Apr;141(4):398-407. doi: 10.4103/0971-5916.159251.
7. Louie TJ, Cannon K, Byrne B, Emery J, Ward L, Eyben M, Krulicki W: La fidaxomicina preserva el microbioma intestinal durante y después del tratamiento de la infección por Clostridium difficile (CDI) y reduce tanto la reexpresión de toxinas como la recurrencia de la CDI. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2:S132-42. doi: 10.1093/cid/cis338.
8. Shue YK, Sears PS, Shangle S, Walsh RB, Lee C, Gorbach SL, Okumu F, Preston RA: Estudios de seguridad, tolerancia y farmacocinética de OPT-80 en voluntarios sanos tras dosis orales únicas y múltiples. Agentes Antimicrobianos Quimioterapia. 2008 Apr;52(4):1391-5. doi: 10.1128/AAC.01045-07. Epub 2008 Feb 11.
9. Mariani R, Maffioli SI: Bacterial RNA polymerase inhibitors: an organized overview of their structure, derivatives, biological activity and current clinical development status. Curr Med Chem. 2009;16(4):430-54. doi: 10.2174/092986709787315559.
10. Fármacos aprobados por la FDA: DIFICID (fidaxomicina) comprimidos, para uso oral
11. Santa Cruz Biotechnology, Inc: Fidaxomicin Safety Data Sheet

Enlaces externos KEGG Drug D09394 PubChem Compound 70678896 PubChem Substance 175427128 ChemSpider 8209640 RxNav 1111103 ChEBI 68590 ChEMBL CHEMBL1255800 PDBe Ligand FI8 RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Fidaxomicin AHFS Codes

• 08:12.12.92 – Otros Macrólidos

Entradas PDB 6bzo / 6c06 / 6fbv Etiqueta FDA

MSDS

Ensayos Clínicos

Ensayos Clínicos

Farmacoeconomía

Fabricantes

Envasadores

Formas farmacéuticas

Precios no disponibles Patentes

Número de patente	Pediátrica Extensión	Aprobada	Caduca (estimada)	Región
US8859510	Sí	2014-10-14	2028-01-31	Estados Unidos
Estados Unidos7906489	Sí	2011-03-15	2027-09-04	Estados Unidos
Estados Unidos7378508	Sí	2008-05-27	2028-01-31	Estados Unidos
Estados Unidos7863249	Sí	2011-01-04	2028-01-31	Estados Unidos
Estados Unidos8586551	Sí	2013-11-19	2024-01-15	Estados Unidos
Estados Unidos9808530	Sí	2017-11-07	2034-11-28	Estadounidense

Propiedades

Estado Propiedades Experimentales del Sólido

Propiedades previstas

Características ADMET previstas

Espectros

Espectros de masa (NIST) No disponible

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Fármaco creado el 12 de mayo de 2013 22:32 / Actualizado el 23 de marzo de 2021 14:28