Kemistin ja opettajan poika Harold Wilson syntyi Yorkshiressä ensimmäisen maailmansodan aikana. Vuonna 1924 hän vieraili kahdeksanvuotiaana Downing Street 10:ssä, josta tuli lopulta hänen kotinsa.
Hän opiskeli vuoden ajan modernia historiaa ennen kuin siirtyi Oxfordin yliopistoon filosofiaan, politiikkaan ja talouteen, josta hän valmistui ensimmäisen luokan kandidaatiksi.
Työväenpuolueen poliitikko tuli parlamenttiin vuonna 1945 Ormskirkin kansanedustajaksi, josta tuli myöhemmin Huytonin kansanedustaja. Vuonna 1947 silloinen pääministeri Clement Attlee nimitti Wilsonin kauppaneuvoston puheenjohtajaksi. Hänestä oli tullut 31-vuotiaana 1900-luvun nuorin kabinetin jäsen.
Hugh Gaitskellin johtaessa työväenpuoluetta Wilson toimi varjoulkoministerinä vuosina 1955-1961 ja sitten varjoulkoministerinä 1961-1963. Gaitskellin kuoltua äkillisesti Wilson taisteli ja voitti johtokilpailun George Brownia ja James Callaghania vastaan. Työväenpuolueen johtajana hän voitti neljät viidestä kiistämästään parlamenttivaalista, tosin tähän sisältyy myös vähemmistöhallitus.
Ensimmäisen vaalivoiton hän sai 15. lokakuuta 1964 pienellä neljän hengen enemmistöllä, joka kasvoi merkittävästi 98:aan toisen parlamenttivaalin jälkeen 31. maaliskuuta 1966. Pääministerinä vuosina 1964-1970 hänen tärkein suunnitelmansa oli nykyaikaistaminen. Hän uskoi, että häntä auttaisi ”teknologisen vallankumouksen valkoinen kuumuus”. Hänen hallituksensa tuki takapenkkiläisiä kansanedustajia sensuuria, avioeroa, aborttia ja homoseksuaalisuutta koskevien lakien vapauttamisessa, ja hän poisti kuolemanrangaistuksen. Naisten ja etnisten vähemmistöjen syrjinnän lopettamiseksi otettiin ratkaisevia askelia, ja Wilsonin hallitus perusti myös Avoimen yliopiston.
Vertauksena tähän hänen ulkopoliittinen näkemyksensä oli vähemmän modernisoiva. Hän halusi säilyttää Britannian aseman maailmassa pitämällä Kansainyhteisön yhtenäisenä ja vaalimalla angloamerikkalaista liittoa. Esimerkiksi Vietnamin sotaan suhtautumisessa hän tasapainotteli taitavasti modernististen pyrkimysten ja angloamerikkalaisten etujen välillä, kun hän toistuvista amerikkalaisten pyynnöistä huolimatta piti brittijoukot poissa ja säilytti silti hyvät suhteet. Wilsonin elämäkerran kirjoittaja Philip Ziegler luonnehtii hänen rooliaan ”rehelliseksi välittäjäksi”.
Hän joutui kuitenkin muokkaamaan perusteellisesti uudelleen Britannian roolia maailmassa saatuaan perinnöksi ylikuormitetun armeijan ja 400 miljoonan punnan maksutasevajeen, joka aiheutti peräkkäisiä punnan kriisejä. Ratkaistakseen nämä kaksi toisiinsa liittyvää ongelmaa Wilson käynnisti puolustusrevision (1964-1965) ja perusti talousministeriön, joka pyrki toteuttamaan kunnianhimoisen kansallisen suunnitelman.
Kun puntakriisit jatkuivat, Wilson joutui devalvoimaan punnan marraskuussa 1967. Kaksi kuukautta myöhemmin hänen hallituksensa ilmoitti vastahakoisesti Britannian asteittaisesta vetäytymisestä strategisesti tärkeästä Suezin itäpuolisesta alueesta. Alkuvaiheen epäröinnistään huolimatta Wilson tunnusti Euroopan talousyhteisön (ETY) jäsenyyden arvon, mutta hänen vuoden 1967 hakemuksensa hylättiin. Uskoessaan suosionsa kasvaneen Wilson julisti parlamenttivaalit 18. kesäkuuta 1970, mutta kärsi tappion Edward Heathin johtamalle konservatiivipuolueelle.
Wilson piti kiinni työväenpuolueen johtopaikasta. Seuraavissa parlamenttivaaleissa 28. helmikuuta 1974 syntyi umpikuja, ja hän muodosti vähemmistöhallituksen. Hän kutsui uudet vaalit koolle 10. lokakuuta 1974, joissa hän sai niukan, 3 jäsenen enemmistön.
Kahdeksi seuraavaksi vuodeksi pääministerinä hän keskittyi voimakkaasti sisäpolitiikkaan ja sai aikaan sosiaalisia uudistuksia koulutuksessa, terveydenhuollossa, asumisessa, sukupuolten välisessä tasa-arvossa, hintasäännöstelyssä, eläkkeissä, vammaisia koskevissa säännöksissä ja lasten köyhyydessä. Tämän seurauksena suurituloisimpien tulovero nousi 83 prosenttiin. Työpaikkojen luominen oli edelleen ongelma – vuoteen 1975 mennessä työttömyys oli noussut miljoonaan.
Hän rajoitti vahinkoa, joka aiheutui puolueensa eriävistä mielipiteistä Britannian ETY-jäsenyyden ehtojen uudelleenneuvottelujen aikana. Hän pyrki myös ratkaisemaan Pohjois-Irlannin kansallismielisten ja unionistien väliset levottomuudet, mutta ei lopulta onnistunut siinä.
16. maaliskuuta 1976, viisi päivää 60-vuotissyntymäpäivänsä jälkeen, hän tyrmistytti kansan ilmoittaessaan aikomuksestaan erota, päätöksen, jonka hän väitti tehneensä kaksi vuotta aiemmin. James Callaghan, työväenpuolueen johtaja, seurasi häntä pääministerin tehtävässä.