FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

DUAVEE combina estrógenos conjugados con bazedoxifeno. Los estrógenos conjugados y el bazedoxifeno funcionan uniéndose a los receptores de estrógeno (RE) α y β, que varían en proporción de un tejido a otro, y activándolos. Los estrógenos conjugados están compuestos por múltiples estrógenos y son agonistas de los RE α y β. El bazedoxifeno es un agonista/antagonista de los estrógenos que actúa como agonista en algunos tejidos sensibles a los estrógenos y como antagonista en otros (por ejemplo, el útero). El emparejamiento de estrógenos conjugados con bazedoxifeno produce un efecto compuesto que es específico para cada tejido diana. El componente de bazedoxifeno reduce el riesgo de hiperplasia endometrial que puede producirse con el componente de estrógenos conjugados.

No se han realizado estudios farmacodinámicos con DUAVEE.

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración de múltiples dosis de estrógenos conjugados 0.45 mg/bazedoxifeno 20 mg a mujeres sanas que eran naturalmente posmenopáusicas o que se habían sometido a una ooforectomía bilateral, los parámetros farmacocinéticos medios en estado estable en el día 10 para los estrógenos conjugados (línea de base ajustada para la estrona total) y el bazedoxifeno se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2: Media ± DE de los parámetros farmacocinéticos en estado estable (n=24)

	C máx. (ng/mL)	T máx. (hr)	AUCss (nghr/mL)
Estrona total ajustada a la línea de base	2.6 ± 0,8	6,5 ± 1,6	35 ± 12
Bazedoxifeno	6,9 ± 3,9	2,5 ± 2.1	71 ± 34

Los resultados de los estudios de monoterapia con estrógenos conjugados o componentes de bazedoxifeno de DUAVEE, se señalan a continuación:

Los estrógenos conjugados son solubles en agua y se absorben bien en el tracto gastrointestinal tras su liberación de la formulación del medicamento.

Bazedoxifeno presenta un aumento lineal de las concentraciones plasmáticas para dosis únicas de 0,5 mg hasta 120 mg y dosis diarias múltiples de 1 mg a 80 mg. La biodisponibilidad absoluta del bazedoxifeno es de aproximadamente el 6%.

Efecto de los alimentos

En un estudio cruzado de dosis única en 23 mujeres posmenopáusicas a las que se les administró estrógenos conjugados 0,625 mg/bazedoxifeno 20 mg con una comida rica en grasas/calorías, los alimentos aumentaron el AUC0-inf del bazedoxifeno en un 25%. La Cmáx de bazedoxifeno no se modificó.

Distribución

No se ha estudiado la distribución de los estrógenos conjugados y del bazedoxifeno tras la administración de DUAVEE.

A continuación se indican los resultados de los estudios de monoterapia con estrógenos conjugados o bazedoxifeno, componentes de DUAVEE:

La distribución de los estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos están ampliamente distribuidos en el cuerpo y generalmente se encuentran en mayores concentraciones en los órganos diana de las hormonas sexuales. Los estrógenos circulan en la sangre unidos en gran medida a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y a la albúmina.

Tras la administración intravenosa (IV) de una dosis de 3 mg de bazedoxifeno, el volumen de distribución es de 14,7 ± 3,9 L/kg. El bazedoxifeno está altamente unido (98%-99%) a las proteínas plasmáticas in vitro, pero no se une a la SHBG.

Metabolismo

No se ha estudiado la disposición metabólica de los estrógenos conjugados y del bazedoxifeno, tras la administración de DUAVEE.

Los resultados de los estudios de monoterapia con estrógenos conjugados o bazedoxifeno, componentes de DUAVEE, se indican a continuación:

Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. El 17-β estradiol se convierte reversiblemente en estrona, y ambos pueden convertirse en estriol, que es el principal metabolito urinario. En las mujeres posmenopáusicas, una proporción significativa de los estrógenos circulantes existe como conjugados de sulfato, especialmente el sulfato de estrona, que sirve como depósito circulante para la formación de estrógenos más activos.

Se ha determinado la disposición metabólica del bazedoxifeno tras la administración oral de 20 mg de bazedoxifeno radiomarcado. El bazedoxifeno se metaboliza ampliamente en las mujeres. La glucuronidación es la principal vía metabólica. El metabolismo mediado por el citocromo P450 es escaso o nulo. El bazedoxifeno-5-glucurónido es el principal metabolito circulante. Las concentraciones de este glucurónido son aproximadamente 10 veces mayores que las del fármaco inalterado en el plasma.

Excreción

Después de la administración de una dosis única de estrógenos conjugados/bazedoxifeno, la estrona total ajustada a la línea base (que representa a los estrógenos conjugados) se elimina con una vida media de aproximadamente 17 horas. El bazedoxifeno se elimina con una vida media de aproximadamente 30 horas. Las concentraciones en estado estable se alcanzan en la segunda semana de administración una vez al día.

A continuación se indican los resultados de los estudios de monoterapia con estrógenos conjugados o bazedoxifeno, componentes de DUAVEE:

Los componentes de los estrógenos conjugados, 17β-estradiol, estrona y estriol se excretan en la orina, junto con los conjugados glucurónidos y sulfatos.

El aclaramiento de bazedoxifeno es de 0,4 ± 0,1 L/h/kg basado en la administración intravenosa. La principal vía de excreción tras la administración oral de 20 mg de bazedoxifeno radiomarcado es la excreción biliar, seguida de la eliminación en las heces (~85%), con un < 1% de la dosis radiactiva eliminada en la orina. En base a estos resultados, se espera que el bazedoxifeno se someta a un reciclaje enterohepático desde el intestino de vuelta a la circulación sistémica, por lo tanto, algunos fármacos pueden interferir potencialmente con el proceso de reciclaje de bazedoxifeno en el intestino por varios mecanismos que resultan en una disminución de su exposición sistémica.

Uso en poblaciones específicas

Pediátrica

No se ha evaluado la farmacocinética de los estrógenos conjugados/comprimidos de bazedoxifeno en una población pediátrica .

Geriátrico

No se ha evaluado el efecto de la edad en la farmacocinética de los estrógenos conjugados/comprimidos de bazedoxifeno.

No se han realizado estudios farmacocinéticos con estrógenos conjugados en poblaciones específicas, incluyendo mujeres mayores de 75 años.

La farmacocinética de una dosis única de 20 mg de bazedoxifeno, se evaluó en mujeres posmenopáusicas. En promedio, en comparación con las mujeres de 51 a 64 años de edad (n=8), las mujeres de 65 a 74 años de edad (n=8) mostraron un aumento de 1,5 veces en el AUC, y las mujeres ≥ 75 años de edad (n=8) mostraron un aumento de 2,6 veces en el AUC.

Deterioro renal

La farmacocinética de los estrógenos conjugados/comprimidos de bazedoxifeno no se ha evaluado en mujeres con deterioro renal .

Deterioro hepático

No se ha evaluado la farmacocinética de los estrógenos conjugados/bazedoxifeno comprimidos en mujeres con deterioro hepático .

No se han realizado estudios farmacocinéticos con estrógenos conjugados en poblaciones específicas, incluyendo mujeres con insuficiencia hepática.

Se administró una dosis única de bazedoxifeno 20 mg a mujeres posmenopáusicas en ayunas, sanas (N=18) y con insuficiencia hepática. En seis pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child Pugh), la Cmáx y el AUC de bazedoxifeno aumentaron un 67% y un 143%, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos. En seis pacientes con insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child Pugh), la Cmáx y el AUC de bazedoxifeno aumentaron un 32% y un 109%, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos. En seis pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child Pugh), la Cmáx y el AUC del bazedoxifeno aumentaron un 20% y un 268%, respectivamente, en comparación con los sujetos sanos. La vida media se prolongó de 32 a 50 horas en los pacientes con insuficiencia hepática grave, en comparación con los sujetos sanos.

Índice de masa corporal

En un estudio clínico, se administró una dosis única de DUAVEE (estrógenos conjugados 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg) a 12 mujeres posmenopáusicas obesas y 12 no obesas. En los sujetos obesos, la exposición sistémica (AUC0-72) de la estrona total fue un 2% menor y las exposiciones sistémicas (AUC0-inf) de la equilina total y del bazedoxifeno fueron un 32% y un 13% menores, respectivamente, en comparación con los sujetos no obesos.

Interacciones farmacológicas

Efecto de los fármacos coadministrados en la farmacocinética de los estrógenos conjugados/bazedoxifeno

En un estudio de interacción farmacológica, itraconazol 200 mg, un fuerte inhibidor del CYP3A4, se administró con el desayuno a 24 mujeres posmenopáusicas durante 4 días, seguido de una quinta dosis de itraconazol 200 mg con el desayuno y DUAVEE el día 5 (3 horas después del itraconazol). Se continuó con itraconazol 200 mg durante 2 días más después de la coadministración de itraconazol 200 mg y DUAVEE. Tras la coadministración de DUAVEE e itraconazol, la Cmáx de estrona total y el AUC0-72 ajustados a la línea de base aumentaron un 9% y un 9%, respectivamente, la Cmáx de equilina total y el AUC0-72 aumentaron un 11% y un 5%, respectivamente, y la Cmáx y el AUC0-inf de bazedoxifeno aumentaron un 11% y un 40%, respectivamente, en comparación con los sujetos tratados con DUAVEE solo.

Efecto de los fármacos coadministrados en la farmacocinética del bazedoxifeno

Estrógenos conjugados

Se administraron estrógenos conjugados 0,625 mg solos durante 6 días consecutivos antes de la coadministración de una dosis única de 20 mg de bazedoxifeno y estrógenos conjugados 0,625 mg en treinta mujeres posmenopáusicas. Los estrógenos conjugados 0,625 mg se continuaron durante 2 días adicionales después de la coadministración de bazedoxifeno y estrógenos conjugados. La Cmáx de bazedoxifeno aumentó un 3% y el AUC de bazedoxifeno disminuyó un 6%.

Ibuprofeno

Se administró una dosis única de ibuprofeno 600 mg con una cápsula de bazedoxifeno 20 mg en doce mujeres posmenopáusicas después de un ayuno nocturno. La administración conjunta de ibuprofeno y bazedoxifeno aumentó la Cmáx y el AUC de bazedoxifeno en un 18% y un 7%, respectivamente.

Atorvastatina

Se administró una vez atorvastatina 20 mg con bazedoxifeno 40 mg en treinta mujeres posmenopáusicas. La administración conjunta de atorvastatina y bazedoxifeno disminuyó la Cmáx de bazedoxifeno en un 3% y aumentó el AUC de bazedoxifeno en un 6%.

Azitromicina

Se administró azitromicina 500 mg una vez al día durante 8 días consecutivos en treinta mujeres posmenopáusicas. Se coadministraron 500 mg de azitromicina y un comprimido de 40 mg de bazedoxifeno el día 9. La administración de 250 mg de azitromicina una vez al día continuó los días 10 a 13. La administración conjunta de azitromicina y bazedoxifeno aumentó la Cmáx del bazedoxifeno en un 6% y disminuyó el AUC del bazedoxifeno en un 15%.

Hidróxido de aluminio y magnesio

Se administró una dosis única de 460 mg de hidróxido de aluminio y 400 mg de hidróxido de magnesio con un comprimido de 40 mg de bazedoxifeno en treinta mujeres posmenopáusicas después de un ayuno nocturno. La coadministración de hidróxido de aluminio/magnesio y bazedoxifeno disminuyó la Cmáx de bazedoxifeno en un 8% y aumentó el AUC de bazedoxifeno en un 7%.

Efecto del bazedoxifeno en la farmacocinética de los fármacos coadministrados

Estrógenos conjugados

Se administró bazedoxifeno 20 mg solo durante 8 días consecutivos antes de la coadministración de una dosis única de estrógenos conjugados 0,625 mg y bazedoxifeno 20 mg en veintiséis mujeres posmenopáusicas. El bazedoxifeno 20 mg se continuó durante 2 días adicionales después de la coadministración de bazedoxifeno y estrógenos conjugados. La Cmáx y el AUC de la estrona no conjugada aumentaron un 11% y un 3%, respectivamente. La Cmáx y el AUC de la equilina no conjugada aumentaron un 17% y un 14%, respectivamente.

Ibuprofeno

Se administró una dosis única de bazedoxifeno en cápsula de 20 mg con una dosis única de ibuprofeno de 600 mg en doce mujeres posmenopáusicas en ayunas. La administración conjunta de bazedoxifeno e ibuprofeno aumentó la Cmáx del ibuprofeno en un 6%. El AUC de ibuprofeno no se modificó.

Atorvastatina

Se administró bazedoxifeno 40 mg durante 8 días consecutivos antes de la coadministración de bazedoxifeno 40 mg y atorvastatina 20 mg. La coadministración de bazedoxifeno y atorvastatina disminuyó la Cmáx de atorvastatina en un 14%. El AUC de la atorvastatina no se modificó. La Cmáx y el AUC de atorvastatina 2-OH disminuyeron un 18% y un 8%, respectivamente.

Toxicología y farmacología animal

En un estudio de 12 meses en ratas ovariectomizadas, la coadministración de estrógenos conjugados (2.5 mg/kg/día) y bazedoxifeno (0,1, 0,3 o 1 mg/kg/día) previno la pérdida de masa ósea en la columna vertebral, el fémur y la tibia, con el mantenimiento concomitante de los parámetros de fuerza biomecánica.

Estudios clínicos

Tratamiento de los síntomas vasomotores de moderados a graves asociados a la menopausia en mujeres con útero

La seguridad y eficacia de DUAVEE como tratamiento de los síntomas vasomotores de moderados a graves asociados a la menopausia se estableció en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 12 semanas de duración (Estudio 3). En el Estudio 3 participaron un total de 318 mujeres de entre 42 y 64 años de edad (con una media de 53 años), que tenían al menos 7 sofocos moderados o graves al día o al menos 50 a la semana al inicio del estudio. La media de años transcurridos desde la menopausia era de 4,5 años y todas las mujeres habían pasado por la menopausia natural. Un total de 127 mujeres fueron asignadas a DUAVEE y 63 a placebo.

En el Estudio 3, DUAVEE redujo significativamente el número y la gravedad de los sofocos moderados a graves, medidos por la puntuación de gravedad diaria, en comparación con el placebo en las semanas 4 y 12. El cambio desde el inicio en el número y la gravedad de los sofocos moderados a graves observados y la diferencia con respecto al placebo en el Estudio 3 se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3: Cambio medio ajustado con respecto al valor inicial en la frecuencia media diaria y la gravedad de los sofocos (Estudio 3)

Diferencia de tratamiento2

Diferencia de tratamiento2

	Frecuencia		Severidad
	DUAVEE	Placebo	DUAVEE	Placebo
N	122	63	122	63
Baseline	10.3	10.5	2.3	2,3
Semana 4
Cambio medio1	-5,9	-2,8	-0.6	-0,1
-3,1 (-4,4, -1,7)*	—	-0,5 (-0,7, -0.3)*	—
Semana 12
Cambio medio1	-7,6	-4,9	-0,9	-0.3
-2,7 (-3,8, -1,6)*	—	-0,6 (-0,9, -0,4)*	—
*p<0.001 1 Cambio respecto a la línea de base utilizando el modelo ANCOVA 2 Basado en el análisis de datos brutos utilizando el modelo ANCOVA: Diferencia= Tratamiento + Línea de base + Sitio

Prevención de la osteoporosis posmenopáusica en mujeres con útero

La seguridad y eficacia de DUAVEE para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica se demostró en el Estudio 1 y el Estudio 2.

El Estudio 1 fue un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y activo, de 24 meses de duración, en el que se evaluó la seguridad y eficacia de múltiples combinaciones de estrógenos conjugados/bazedoxifeno (incluyendo estrógenos conjugados 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg) en comparación con placebo. El criterio de valoración principal del estudio fue la incidencia de hiperplasia endometrial en el año 1. La variación de la densidad mineral ósea en la columna lumbar al año 2 fue el criterio de valoración secundario clave, evaluado en dos subconjuntos de pacientes (subestudio I y subestudio II). Las pacientes incluidas en el subestudio I debían ser posmenopáusicas durante más de 5 años, tener una puntuación T en la columna lumbar o en el total de la cadera de -1 a -2,5, y tener al menos un factor de riesgo adicional de osteoporosis (por ejemplo, raza caucásica, antecedentes familiares de osteoporosis, menopausia precoz, complexión delgada/pequeña, estilo de vida inactivo, consumo de tabaco). Las inscritas en el subestudio II debían tener entre 1 y 5 años de posmenopausia y al menos un factor de riesgo adicional de osteoporosis. Un total de 3.397 mujeres de entre 40 y 75 años (con una edad media de 56 años) se inscribieron en el estudio global. En el subestudio I se inscribieron un total de 1.454 mujeres (182 mujeres que recibieron DUAVEE) con puntuaciones T medias iniciales de -1,43 y -1,52 en los grupos de DUAVEE y placebo, respectivamente. En el subestudio II participaron un total de 861 mujeres (111 de ellas recibieron DUAVEE) con puntuaciones T medias iniciales de -0,81 y -0,94 en los grupos de DUAVEE y placebo, respectivamente. Las mujeres también tomaron calcio (600-1200 mg) y vitamina D (200-400 UI) diariamente.

En estos subestudios, el tratamiento con DUAVEE aumentó significativamente la densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar a los 24 meses en comparación con el placebo en ambos grupos de mujeres posmenopáusicas (Tabla 4).

Tabla 4: Resultados de la densidad mineral ósea de la columna lumbar a los 24 meses (Estudio 1)

	DUAVEE	Placebo
Entre 1 y 5 años de posmenopausia
N	95	95
% de cambio medio	1.72	-1,90
Diferencia con respecto al placebo (IC 95%))	3,62 (2,64, 4,60)*
Más de 5 años después de la menopausia
N	155	151
% de cambio medio	1.64	-1,47
Diferencia respecto al placebo (IC del 95%)	3,11 (2,29, 3.93)*	–
* Valor p < 0,001 ** Cambios medios ajustados, intervalos de confianza y valores p basados en un modelo ANCOVA con el tratamiento y la región (estadounidense o no estadounidense) como factores y el valor basal de la DMO y los años transcurridos desde la menopausia como covariables utilizando la población de Intención de Tratamiento Modificada con Última Observación Trasladada. El estudio 1 excluye a los sujetos a los que les faltaba la documentación de origen.

En el estudio 1, el tratamiento con DUAVEE también aumentó significativamente la DMO total de la cadera. La diferencia del tratamiento (o la diferencia con respecto al placebo) en la DMO total de la cadera a los 24 meses fue del 1,96% (DUAVEE menos el placebo) en las mujeres que habían sido posmenopáusicas entre 1 y 5 años y del 1,73% (DUAVEE menos el placebo) en las mujeres que habían sido posmenopáusicas durante más de 5 años.

El Estudio 2 fue un estudio de 12 meses, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y activo. El criterio de valoración principal fue la incidencia de hiperplasia endometrial a los 12 meses. La prevención de la osteoporosis se evaluó en un subestudio en el que participaron mujeres (n=590) con menos de 5 años de postmenopausia (media de 2,5 años). La puntuación T inicial media en el subestudio fue de -0,91 en el grupo de DUAVEE y de -0,95 en el grupo de placebo. La edad media de las mujeres (n=135) que tomaban DUAVEE era de 53 años (rango 46-60 años). Las mujeres también tomaron calcio (600 mg) y vitamina D (400 UI) diariamente.

En el estudio 2, el tratamiento con DUAVEE aumentó significativamente la media de la DMO de la columna lumbar (diferencia de tratamiento, 1,51%), a los 12 meses, en comparación con el placebo en mujeres que habían sido posmenopáusicas entre 1 y 5 años. El tratamiento con DUAVEE también aumentó la DMO total de la cadera. La diferencia del tratamiento en la DMO total de la cadera a los 12 meses fue del 1,21%.

Efectos sobre el endometrio

Los efectos de DUAVEE sobre la hiperplasia endometrial y la malignidad endometrial se evaluaron en el Estudio 1 y en el Estudio 2. La población evaluable por eficacia incluyó a las pacientes que habían tomado al menos una dosis de DUAVEE, tenían biopsias endometriales de referencia y posteriores, o habían sido diagnosticadas de hiperplasia. Por biopsia endometrial, la incidencia de hiperplasia endometrial o malignidad para DUAVEE fue inferior al 1% en ambos estudios (véase la Tabla 5).

Tabla 5: Incidencia de hiperplasia endometrial o malignidad en el mes 12 y en el mes 24

Grupo de tratamiento	Mes	Estudio 1*		Estudio 2*
		% (n/N)	1 -. Sided 95% UL	% (n/N)	1 – Sided 95% UL
DUAVEE	12	0.00% (0/336)	0.89	0.30% (1/335)	1.41
	24	0.68% (2/294)	2.13	—	—
UL = Límite superior * = Población evaluable por eficacia

Efectos sobre la hemorragia uterina y el manchado

La hemorragia uterina o el manchado se evaluaron en dos estudios clínicos (Estudios 1 y 2) mediante un diario. En el Estudio 1, la amenorrea acumulada al año 1 fue del 83% en las mujeres tratadas con DUAVEE y del 85% en las mujeres que recibieron placebo. En el Estudio 2, la amenorrea acumulada al año 1 fue del 88% en las mujeres tratadas con DUAVEE y del 84% en las mujeres que recibieron placebo.

Estudios de la Iniciativa para la Salud de la Mujer

La WHI inscribió a aproximadamente 11.000 mujeres posmenopáusicas predominantemente sanas para evaluar los riesgos y beneficios de los estrógenos conjugados orales diarios de 0,625 mg en comparación con el placebo en la prevención de ciertas enfermedades crónicas. El criterio de valoración primario fue la incidencia de cardiopatía isquémica (definida como IM no mortal, IM silencioso y muerte por cardiopatía isquémica), con el cáncer de mama invasivo como resultado adverso primario. El «índice global» incluía la aparición más temprana de EC, cáncer de mama invasivo, accidente cerebrovascular, EP, cáncer colorrectal, fractura de cadera o muerte por otra causa. Estos subestudios no evaluaron los efectos de los estrógenos conjugados sobre los síntomas de la menopausia.

El subestudio de estrógenos solos del WHI se interrumpió antes de tiempo porque se observó un aumento del riesgo de ictus, y se consideró que no se obtendría más información sobre los riesgos y beneficios de los estrógenos solos en los criterios de valoración primarios predeterminados.

Los resultados del subestudio de estrógenos solos, que incluyó a 10.739 mujeres (con una media de 63 años de edad, rango de 50 a 79; 75,3 por ciento de raza blanca, 15,1 por ciento de raza negra, 6,1 por ciento de raza hispana, 3,6 por ciento de otros), tras un seguimiento medio de 7,1 años se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6: Riesgo relativo y absoluto observado en el subestudio de estrógenos solos de WHIa

Muerte por ECCc

Fractura de caderac

Evento	Riesgo relativo CE frente a Placebo (95% nCIb)	CE n = 5.310	Placebo N = 5.429
		Riesgo absoluto por 10.000 mujeres-año
Eventos de ECCc	0.95 (0,78-1,16)	54	57
Infarto de miocardio no mortalc	0,91 (0,73-1,14)	40	43
1.01 (0,71-1,43)	16	16
Todos los accidentes cerebrovascularesc	1,33 (1,15-1.68)	45	33
Actos cerebrales escémicosc	1,55 (1,19-2,01)	38	25
Trombosis venosas profundasc,d	1.47 (1,06-2,06)	23	15
Embolia pulmonarc	1,37 (0,90-2,07)	14	10
Cáncer de mama invasivoc	0.80 (0,62-1,04)	28	34
Cáncer colorrectalc	1,08 (0,75-1,55)	17	16
0,65 (0,45-0.94)	12	19
Fractura vertebralc,d	0,64 (0,44-0,93)	11	18
Fractura de brazo/muñecac,d	0,58 (0,47-0.72)	35	59
Fractura totalc,d	0,71 (0,64-0,80)	144	197
Muerte por otra causaf	1,08 (0,88-1.32)	53	50
Mortalidad globalc,d	1,04 (0,88-1,22)	79	75
Índice globalg	1.02 (0,92-1,13)	206	201
a Adaptado de numerosas publicaciones de WHI. Las publicaciones de la WHI pueden consultarse en www.nhlbi.nih.gov/whi. b Intervalos de confianza nominales no ajustados para múltiples miradas y múltiples comparaciones. c Los resultados se basan en datos adjudicados centralmente para un seguimiento medio de 7,1 años. d No se incluyen en el «índice global». e Los resultados se basan en un seguimiento medio de 6,8 años. f Todas las muertes, excepto por cáncer de mama o colorrectal, cardiopatía coronaria definitiva o probable, EP o enfermedad cerebrovascular. g Un subconjunto de los eventos se combinó en un «índice global», definido como la aparición más temprana de eventos de cardiopatía coronaria, cáncer de mama invasivo, accidente cerebrovascular, EP, cáncer de endometrio, cáncer colorrectal, fractura de cadera o muerte por otras causas.

En los resultados incluidos en el «índice global» del WHI que alcanzaron significación estadística, el exceso de riesgo absoluto por 10.000 mujeres-año en el grupo tratado con CE solo fue de 12 accidentes cerebrovasculares más, mientras que la reducción del riesgo absoluto por 10.000 mujeres-año fue de 7 fracturas de cadera menos. El exceso de riesgo absoluto de eventos incluidos en el «índice global» fue de 5 eventos no significativos por cada 10.000 mujeres-año. No hubo diferencias entre los grupos en cuanto a la mortalidad por todas las causas.

En los resultados finales adjudicados de forma centralizada del subestudio de estrógenos solos, tras un seguimiento medio de 7 años, no se comunicó ninguna diferencia global en cuanto a los acontecimientos primarios de cardiopatía isquémica (IM no mortal, IM silencioso y muerte por cardiopatía isquémica) ni en cuanto a la incidencia de cáncer de mama invasivo en las mujeres que recibieron estrógenos conjugados solos en comparación con el placebo.Los resultados centrales del subestudio de estrógenos solos, tras un seguimiento medio de 7,1 años, no informaron de diferencias significativas en la distribución del subtipo de accidente cerebrovascular o de su gravedad, incluidos los accidentes cerebrovasculares mortales, en las mujeres que recibieron estrógenos conjugados solos en comparación con el placebo. Los estrógenos solos aumentaron el riesgo de ictus isquémico, y este exceso de riesgo estuvo presente en todos los subgrupos de mujeres examinados.

El momento de iniciar el tratamiento con estrógenos solos en relación con el inicio de la menopausia puede afectar al perfil general de riesgo-beneficio. El subestudio del WHI sobre estrógenos solos, estratificado por edad, mostró en las mujeres de 50 a 59 años una tendencia no significativa hacia la reducción del riesgo de cardiopatía coronaria y de la mortalidad global .

Estudio de la Memoria de la Iniciativa de Salud de la Mujer

El estudio auxiliar WHIMS de estrógenos solos de WHI inscribió a 2.947 mujeres posmenopáusicas histerectomizadas predominantemente sanas de 65 a 79 años de edad (el 45 por ciento tenía entre 65 y 69 años, el 36 por ciento entre 70 y 74 años y el 19 por ciento tenía 75 años o más) para evaluar los efectos de los estrógenos conjugados diarios (0.625 mg) solos sobre la incidencia de demencia probable (resultado primario) en comparación con el placebo.

Tras un seguimiento medio de 5,2 años, el riesgo relativo de demencia probable para los estrógenos conjugados solos frente al placebo fue de 1,49 (IC del 95 por ciento, 0,83-2,66). El riesgo absoluto de demencia probable de los estrógenos conjugados solos frente al placebo fue de 37 frente a 25 casos por cada 10.000 mujeres-año. La demencia probable, tal y como se definió en este estudio, incluía la enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia vascular (DVA) y el tipo mixto (con características tanto de EA como de DVA). La clasificación más común de demencia probable en el grupo de tratamiento y en el grupo de placebo fue EA. Dado que el estudio auxiliar se llevó a cabo en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos resultados se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes.