Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts PRECAUTIONS.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Kehlkopfattacken

Aufgrund des Potenzials einer Atemwegsobstruktion während akuter laryngealer HAE-Attacken sollte den Patienten geraten werden, zusätzlich zur Behandlung mit FIRAZYR sofort einen Arzt in einer geeigneten Gesundheitseinrichtung aufzusuchen.

Patientenberatung

Siehe FDA-zugelassene Patienteninformation (PATIENT INFORMATION and Instructions for Use).

Informationen für Patienten

Patienten können sich FIRAZYR bei Erkennen einer HAE-Attacke selbst verabreichen, nachdem sie unter Anleitung einer medizinischen Fachkraft geschult wurden.

Patienten mit Kehlkopfsymptomen sollten nach der Verabreichung von FIRAZYR unverzüglich in einer geeigneten medizinischen Einrichtung ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen.

Reaktionen an der Injektionsstelle werden bei den meisten Patienten nach der Verabreichung von FIRAZYR berichtet. Andere unerwünschte Reaktionen, die nach der Verabreichung von FIRAZYR berichtet wurden, umfassen Pyrexie, Anstieg der Transaminasen, Schwindel und Hautausschlag.

Müdigkeit, Schläfrigkeit und Schwindel wurden nach der Anwendung von FIRAZYR berichtet. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, nicht Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich müde oder schwindlig fühlen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Zweijährige Studien wurden an CD1-Mäusen und Wistar-Ratten durchgeführt, um das karzinogene Potenzial von FIRAZYR zu bewerten. Bei Mäusen und Ratten wurden bei subkutanen Ikatibant-Dosen bis zu 15 mg/kg/Tag (zweimal pro Woche) bzw. 6 mg/kg/Tag (täglich) keine Anzeichen von Tumorigenität beobachtet (etwa 10-fach bzw. 6-fach höher als die MRHD auf AUC-Basis).

Icatibant wurde im In-vitro-Ames-Test auf bakterielle Umkehrmutation, im In-vitro-Chromosomenaberrationstest am Knochenmark des chinesischen Hamsters und im In-vivo-Maus-Mikronukleustest negativ auf Genotoxizität getestet.

Die tägliche subkutane Verabreichung von Icatibant an Ratten und Hunde verursachte Ovarial-, Uterus- und Hodenatrophie/-degeneration sowie schädliche Auswirkungen auf die Brust- und Prostatadrüsen. Bei Ratten traten Hodenatrophie, verringerte Prostatasekretion, verringerte Testosteronspiegel und degenerierte Corpora lutea bei Dosen größer oder gleich 3 mg/kg (etwa 5-fach höher als die MRHD bei Rüden und 2-fach höher als die MRHD bei Hündinnen auf AUC-Basis) sowie eine Abnahme der sich entwickelnden Eierstockfollikel auf, Vermännlichung der Brustdrüsen und Uterusatrophie traten bei Dosen von 10 mg/kg oder mehr auf (ungefähr 6-fach höher als die MRHD bei weiblichen Tieren auf AUC-Basis). Bei Hunden traten verringerte Spermienzahlen und Uterusatrophie bei Dosen größer oder gleich 1 mg/kg auf (ungefähr 2-fach größer als die MRHD auf AUC-Basis). Atrophie der Hoden und der Prostata mit verringertem Testosteronspiegel, verringerte Größe der Eierstöcke und verringerte Anzahl der sich entwickelnden Follikel traten bei einer Dosis von 10 mg/kg auf (etwa 30-fach höher als die MRHD bei Rüden und 15-fach höher als die MRHD bei Hündinnen auf AUC-Basis).

Im Gegensatz zu den Auswirkungen einer täglichen Verabreichung von Icatibant trat bei Hunden, die 9 Monate lang zweimal wöchentlich behandelt wurden, keine Toxizität an Eierstöcken, Gebärmutter, Hoden, Brustdrüse und Prostata auf. Die AUC-Exposition bei einer Dosis von 3 mg/kg betrug bei diesen Hunden das 5- bzw. 3-fache der MRHD-Exposition bei Männern bzw. Frauen. Spermienzahl und Testosteron blieben im Verlauf der Studie bei männlichen Hunden, die zweimal wöchentlich behandelt wurden, unbeeinflusst.

Reproduktionsstudien an männlichen Mäusen und Ratten mit täglicher Verabreichung von icatibant ergaben keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder die Reproduktionsleistung bei intravenösen Dosen bis zu 81 mg/kg (etwa 5-fach höher als die MRHD auf mg/m²-Basis) bzw. subkutanen Dosen bis zu 10 mg/kg (etwa 11-fach höher als die MRHD auf AUC-Basis).

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Zusammenfassung der Risiken

Die verfügbaren Daten aus der veröffentlichten Literatur und der Pharmakovigilanz-Datenbank haben bei der Anwendung von Firazyr (icatibant) bei schwangeren Frauen kein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschte mütterliche oder fötale Ergebnisse ergeben. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien verursachte icatibant, das während der Organogenese subkutan verabreicht wurde, keine strukturellen Anomalien bei Ratten oder Kaninchen; allerdings wurden bei Kaninchen Frühgeburten und Fehlgeburten bei Dosen beobachtet, die etwa dem 0,025-fachen der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD) und höher lagen. Bei Kaninchen wurde bei einer subkutanen Dosis, die dem 13-fachen der MRHD entsprach, eine verringerte Überlebensrate des Embryos beobachtet. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde bei subkutanen Dosen ab dem 0,5-fachen der MRHD eine verzögerte Geburt beobachtet, die bei Dosen ab dem 2-fachen der MRHD zum Tod der Muttertiere führte. Der Tod des Fötus und der frühe Tod der Welpen wurden bei Dosen beobachtet, die das Zweifache der MRHD betrugen (siehe Daten).

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist nicht bekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Fehlgeburten oder andere unerwünschte Ergebnisse. In der Allgemeinbevölkerung der USA liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2 bis 4 % bzw. 15 bis 20 %.

Daten

Daten zu Tieren

In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung mit Ratten, die icatibant vom 7. bis zum 18. Trächtigkeitstag erhielten, gab es keine Hinweise auf behandlungsbedingte strukturelle Anomalien oder Auswirkungen auf das embryofötale Überleben bei mütterlichen Dosen bis zum 2,7-fachen des MRHD (auf mg/m²-Basis mit mütterlichen subkutanen Dosen bis zu 25 mg/kg/Tag). In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei Ratten erhöhte Icatibant den Präimplantationsverlust bei einer Dosis, die dem 7-fachen der MRHD entsprach (auf AUC-Basis bei einer mütterlichen Dosis von 10 mg/kg/Tag).

In einer Studie zur embryofötalen Entwicklung bei Kaninchen, die Icatibant vom 7. bis zum 18. Trächtigkeitstag erhielten, stiegen die Frühgeburten- und Abortraten bei Dosen, die etwa dem 0,025-fachen der MRHD und höher lagen (auf mg/m²-Basis bei mütterlichen subkutanen Dosen von 0,1 mg/kg und höher). Die Behandlung mit Icatibant führte bei einer Dosis, die dem 13-fachen der MRHD entsprach (auf AUC-Basis bei einer mütterlichen subkutanen Dosis von 10 mg/kg/Tag), zu einem dosisabhängigen Rückgang der Gesamtimplantationen und der Gesamtzahl lebender Föten sowie zu einem dosisabhängigen Anstieg des prozentualen Präimplantationsverlustes. Es gab keine Hinweise auf behandlungsbedingte strukturelle Anomalien bei mütterlichen Dosen bis zum 13-fachen der MRHD (auf AUC-Basis mit mütterlichen subkutanen Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag).

In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an der Ratte erhielten die Muttertiere icatibant auf subkutanem Weg in Dosen von 1, 3 und 10 mg/kg/Tag vom sechsten Trächtigkeitstag bis zum zwanzigsten Tag nach der Geburt. Bei Dosen, die das 0,5-fache der MRHD und mehr betrugen (auf AUC-Basis mit mütterlichen subkutanen Dosen von 1 mg/kg/Tag und mehr), wurde eine verzögerte Geburt beobachtet, die bei Dosen, die das 2-fache der MRHD und mehr betrugen (auf AUC-Basis mit mütterlichen subkutanen Dosen von 3 mg/kg/Tag und mehr), zum Tod der Muttertiere führte. Der Tod des Fötus und eine erhöhte Sterblichkeit der Welpen bis PPD 4 wurden bei Dosen beobachtet, die das Zweifache der MRHD betrugen (auf AUC-Basis mit einer subkutanen Dosis von 3 mg/kg/Tag und höher). Eine Beeinträchtigung des Aufrichtungsreflexes der Welpen und ein verringerter Haarwuchs der Welpen wurden auch beim 7-fachen der MRHD (auf AUC-Basis mit einer mütterlichen Dosis von 10 mg/kg) beobachtet. Icatibant und der M2-Metabolit wurden nach subkutaner Verabreichung von Icatibant in der Muttermilch nachgewiesen. Die unwirksame Dosis für F1-Welpen wurde bei einer Dosis ermittelt, die dem 0,5-fachen der MRHD entspricht (auf AUC-Basis mit einer mütterlichen subkutanen Dosis von 1 mg/kg/Tag). Eine unwirksame Dosis wurde für die mütterliche Toxizität bei F0-Welpen nicht ermittelt.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Icatibant in der menschlichen Milch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Icatibant und der M2-Metabolit wurden in der Milch von Ratten nach subkutaner Verabreichung von Icatibant gefunden (siehe Daten). Wenn ein Arzneimittel in der Tiermilch vorhanden ist, ist es wahrscheinlich, dass es auch in der menschlichen Milch vorhanden ist. Eine systemische Absorption von icatibant bei Säuglingen ist jedoch nach oraler Exposition über die Muttermilch nicht zu erwarten. Die entwicklungs- und gesundheitsfördernden Wirkungen des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an FIRAZYR und möglichen unerwünschten Wirkungen von FIRAZYR oder der mütterlichen Grunderkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

Daten

Tierdaten

Icatibant wird in die Milch säugender Ratten in Konzentrationen ausgeschieden, die manchmal geringfügig über den im mütterlichen Plasma gemessenen liegen.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Daten zur Jugendtoxizität

Die tägliche subkutane Verabreichung von icatibant an junge Ratten während der juvenilen Entwicklungsphase (postnatale Tage 22-70) verzögerte die sexuelle Reifung des männlichen Reproduktionsgewebes (Atrophie der Hoden und Nebenhoden) bei einer Exposition von etwa einem Drittel oder mehr des MRHD auf einer mg/m²-Basis. Eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit und der Fortpflanzungsfähigkeit wurde bei männlichen Ratten am Ende des postnatalen Behandlungszeitraums bei einer Exposition von etwa einem Drittel oder mehr des MRHD auf mg/m²-Basis beobachtet. Bei weiblichen Tieren wurden bei einer Exposition von etwa dem 3-fachen des MRHD auf mg/m²-Basis keine Auswirkungen beobachtet. Die beobachteten Gewebebefunde bei Rüden stimmten mit denen überein, die bei geschlechtsreifen Ratten und Hunden beobachtet wurden, und werden auf einen Antagonismus des Bradykinin-B2-Rezeptors und nachfolgende Auswirkungen auf die Gonadotropine zurückgeführt. Die beobachteten Wirkungen könnten eine Folge der täglichen Verabreichung von Icatibant sein. Hodentoxizität trat bei Hunden, die 9 Monate lang zweimal wöchentlich behandelt wurden, nicht auf.

Geriatrische Anwendung

Klinische Studien zu FIRAZYR schlossen nicht genügend Probanden im Alter von 65 Jahren und darüber ein, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Probanden. Ältere Patienten haben wahrscheinlich eine höhere systemische Exposition gegenüber FIRAZYR als jüngere (18-45 Jahre) Patienten. Da in anderen Berichten über klinische Erfahrungen keine Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt wurden, wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Hepatische Beeinträchtigung

FIRAZYR wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer (Child Pugh Scores von 5 bis 8) Leberbeeinträchtigung untersucht. Bei diesen Patientenpopulationen wurde keine Veränderung der systemischen Exposition festgestellt. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Nierenfunktionsstörungen

Obwohl keine formelle Studie zu Nierenfunktionsstörungen durchgeführt wurde, hatten 10 von 37 mit FIRAZYR behandelten Patienten ein hepatorenales Syndrom mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) unter 60 ml/min. FIRAZYR wird nicht über die Nieren ausgeschieden und es ist daher nicht zu erwarten, dass sich die systemische Exposition bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ändert. Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich.