18. September 2017, von NCI Staff

Die Food and Drug Administration (FDA) hat Inotuzumab Ozogamicin (Besponsa®) für einige Erwachsene mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) der B-Zellen zugelassen.

Die am 17. August bekannt gegebene Zulassung gilt für den Einsatz von Inotuzumab bei Patienten mit B-Zell-ALL, deren Krankheit auf eine Standard-Chemotherapie nicht mehr anspricht (rezidiviert) oder nicht mehr anspricht (refraktär).

Patienten mit B-Zell-ALL, deren Krebs eine spezifische genetische Veränderung aufweist, die als Philadelphia-Chromosom bekannt ist, können Inotuzumab nur dann erhalten, wenn ihr Krebs trotz der Behandlung mit einem von mehreren für diesen Krebstyp zugelassenen zielgerichteten Arzneimitteln fortgeschritten ist.

In der randomisierten klinischen Phase-3-Studie mit der Bezeichnung INO-VATE ALL, auf der die Zulassung beruht, hatten wesentlich mehr mit Inotuzumab behandelte Patienten eine vollständige Remission im Vergleich zu Patienten, die mit Chemotherapie behandelt wurden. Mehr Patienten in der Inotuzumab-Gruppe waren nach der Behandlung auch MRD-negativ, was bedeutet, dass keine Leukämiezellen im Blut oder Knochenmark nachweisbar waren.

Die mit Inotuzumab behandelten Patienten in der Studie wiesen auch bescheidene Verbesserungen in Bezug auf die Lebenserwartung ohne Fortschreiten der Krankheit und die Gesamtüberlebenszeit auf.

Mehr Behandlungsmöglichkeiten für ALL

Obwohl viele Patienten mit B-Zell-ALL gut auf eine Chemotherapie ansprechen, kehrt ihr Krebs häufig zurück. Bei Patienten mit ALL, deren Krebszellen positiv für das Philadelphia-Chromosom sind – was in 25 bis 40 % der Fälle der Fall ist – haben sich mehrere zielgerichtete Medikamente, die alle zu einer Klasse von Medikamenten gehören, die als Tyrosinkinase-Inhibitoren bekannt sind, als wirksam erwiesen. Doch wie bei Patienten, die mit einer Standard-Chemotherapie behandelt werden, entwickelt der Krebs eine Resistenz gegen die Behandlung und kehrt bei vielen dieser Patienten zurück.

Inotuzumab ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, eine Art von Medikament, bei dem ein Krebsmedikament chemisch mit einem anderen Molekül verbunden ist, das dazu beiträgt, das Medikament gezielt gegen Krebszellen einzusetzen.

Die zielgerichtete Komponente von Inotuzumab ist ein monoklonaler Antikörper, der auf das CD22-Protein abzielt, das auf der Oberfläche der meisten ALL-Zellen im Übermaß produziert wird. Der Antikörper ist mit einer Verbindung namens Calicheamicin verbunden, die Krebszellen abtötet. Sobald der Antikörperanteil von Inotuzumab an CD22 auf den Krebszellen bindet, wird das Calicheamicin in die Zelle freigesetzt, wo es die DNA der Zelle schädigt und ihren Tod verursacht.

Inotuzumab ist die dritte neue Therapie, die in den letzten Monaten für Patienten mit fortgeschrittener B-Zell-ALL zugelassen wurde.

Anfang des Jahres erteilte die FDA die volle Zulassung für Blinatumomab (Blincyto®), eine Form der Immuntherapie, für Kinder und Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-ALL unabhängig vom Philadelphia-Chromosom-Status. Die Zulassung basierte auf den Ergebnissen einer großen klinischen Studie, die zeigte, dass die Lebenserwartung von Patienten, die mit dem Medikament behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, erheblich verbessert wurde.

Und etwa zwei Wochen nach der Zulassung von Inotuzumab genehmigte die Behörde Tisagenlecleucel (Kymriah™), die erste jemals zugelassene CAR-T-Zell-Therapie, für Kinder und junge Erwachsene mit fortgeschrittener ALL. Diese Zulassung basierte auf den Ergebnissen einer kleinen klinischen Studie, in der 83 % der Patienten drei Monate nach der Behandlung eine vollständige Remission erreichten.

Hohe Remissionsraten mit Inotuzumab

Die mehr als 300 Patienten in der von Pfizer, dem Hersteller des Medikaments, finanzierten INO-VATE ALL-Studie hatten mindestens eine Chemotherapie und – bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positivem Krebs – eine Behandlung mit mindestens einem von der FDA zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitor erhalten.
Von den ersten 218 Patienten der Studie (der Gruppe, die als Grundlage für die Zulassung diente) hatten etwa 36 % der mit Inotuzumab behandelten Patienten eine komplette Remission, und fast 90 % dieser Patienten waren MRD-negativ. Die Raten der kompletten Remission und der MRD-Negativität bei Patienten, die mit Chemotherapie behandelt wurden, lagen bei etwa 17 % bzw. 32 %.

Bei den Patienten, die eine komplette Remission erreichten, betrug die mediane Dauer des Ansprechens 8 Monate bei den mit Inotuzumab behandelten Patienten und 4,9 Monate bei den mit Chemotherapie behandelten Patienten.

Das mediane progressionsfreie Überleben in der Studie betrug 5 Monate bei den mit Inotuzumab behandelten Patienten und 1,9 Monate bei den mit Chemotherapie behandelten Patienten. Das mediane Gesamtüberleben betrug 7,7 Monate bzw. 6,7 Monate.
Zu den häufigen Nebenwirkungen von Inotuzumab gehörten Infektionen, Anämie, Blutungen und Übelkeit. Eine fast identische Anzahl von Patienten in beiden Gruppen erlitt schwerwiegende Nebenwirkungen, wobei febrile Neutropenie das am häufigsten berichtete schwerwiegende Ereignis war.

Behandlungsentscheidungen

Das Behandlungsziel für die meisten Patienten mit rezidivierter oder refraktärer B-Zell-ALL besteht darin, so gut auf ihre Salvage-Therapie anzusprechen, dass sie eine potenziell kurative Knochenmarktransplantation erhalten können, erklärte Dr. Ryan Mattison von der Universität Wisconsin, Ryan Mattison, M.D., vom Carbone Cancer Center der University of Wisconsin.

Inotuzumab wird nun zu „einer weiteren Option für den Versuch, eine Remission oder eine bessere Krankheitskontrolle vor der Transplantation zu erreichen“, sagte Dr. Mattison.

In der INO-VATE ALL-Studie konnten sich 41 % der Patienten, die Inotuzumab erhielten, einer Knochenmarktransplantation unterziehen, verglichen mit 11 %, die eine Standardchemotherapie erhielten.

Bei Erwachsenen mit ALL kann die Entscheidung für Inotuzumab oder Blinatumomab von verschiedenen Faktoren abhängen, so Dr. Mattison.

Blinatumomab wird beispielsweise als kontinuierliche Infusion über 28 Tage verabreicht. Aus diesem Grund „benötigen die Patienten während der Behandlung einen zentralen Zugang und eine Pumpe, Beutelwechsel und unterstützende Pflege“, sagte er.

Inotuzumab hingegen wird in einem traditionelleren wöchentlichen Rhythmus verabreicht, was für einige Patienten bequemer oder praktischer sein kann, fügte er hinzu.

Auch andere Gesundheitszustände der Patienten könnten die Wahl beeinflussen, bemerkte er. Da Inotuzumab das Risiko leberbezogener Nebenwirkungen birgt, kann die Vorgeschichte eines Patienten mit Leberproblemen oder Risikofaktoren dafür bei der Entscheidung eine Rolle spielen.

Die Zulassungen von Inotuzumab und Blinatumomab schaffen auch die Voraussetzungen für die Möglichkeit, die Medikamente bei Patienten mit B-Zell-ALL früher einzusetzen, so Dr. Mattison.

Eine vom NCI geförderte klinische Studie testet bereits Blinatumomab in Kombination mit Chemotherapie als Erstbehandlung für Erwachsene mit B-Zell-ALL, und eine andere vom NCI geförderte Studie untersucht die Kombination von Inotuzumab und Chemotherapie als Erstbehandlung bei jungen Erwachsenen mit neu diagnostizierter B-Zell-ALL.

Wie bei der CAR-T-Zell-Therapie müssen Krankenhäuser, die diese Behandlung anbieten wollen, gemäß der Zulassung für Tisagenlecleucel speziell zertifiziert sein. Die FDA erläuterte, dass diese Zertifizierung spezielle Schulungen für das Personal und andere Maßnahmen im Zusammenhang mit dem Umgang mit bestimmten Nebenwirkungen der Behandlung umfasst.