KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

DUAVEE kombiniert konjugierte Östrogene mit Bazedoxifen. Konjugierte Östrogene und Bazedoxifen wirken, indem sie an die Östrogenrezeptoren (ER) α und β binden und diese aktivieren, wobei das Verhältnis von Gewebe zu Gewebe variiert. Konjugierte Östrogene bestehen aus mehreren Östrogenen und sind Agonisten von ER-α und β. Bazedoxifen ist ein Östrogen-Agonist/Antagonist, der in einigen östrogenempfindlichen Geweben als Agonist und in anderen (z. B. der Gebärmutter) als Antagonist wirkt. Die Kombination von konjugierten Östrogenen mit Bazedoxifen führt zu einer kombinierten Wirkung, die für jedes Zielgewebe spezifisch ist. Die Bazedoxifen-Komponente verringert das Risiko einer Endometriumhyperplasie, die mit der Komponente der konjugierten Östrogene auftreten kann.

Pharmakodynamische Studien wurden mit DUAVEE nicht durchgeführt.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Verabreichung mehrerer Dosen konjugierter Östrogene 0.45 mg/Bazedoxifen 20 mg an gesunde Frauen, die auf natürliche Weise postmenopausal waren oder sich einer bilateralen Oophorektomie unterzogen hatten, sind die mittleren pharmakokinetischen Steady-State-Parameter an Tag 10 für konjugierte Östrogene (Basislinie bereinigt um Gesamt-Estron) und Bazedoxifen in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Mittlere ± SD Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter (n=24)

	C max (ng/mL)	Tmax (Std)	AUCss (nghr/mL)
Baseline-bereinigtes Gesamt-Estron	2.6 ± 0,8	6,5 ± 1,6	35 ± 12
Bazedoxifen	6,9 ± 3,9	2,5 ± 2.1	71 ± 34

Ergebnisse aus Monotherapiestudien mit konjugierten Östrogenen oder Bazedoxifen als Bestandteile von DUAVEE sind im Folgenden aufgeführt:

Konjugierte Östrogene sind wasserlöslich und werden nach der Freisetzung aus der Arzneimittelformulierung gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert.

Bazedoxifen zeigt einen linearen Anstieg der Plasmakonzentrationen bei Einzeldosen von 0,5 mg bis zu 120 mg und bei mehrfachen Tagesdosen von 1 mg bis 80 mg. Die absolute Bioverfügbarkeit von Bazedoxifen beträgt etwa 6 %.

Nahrungsmitteleffekt

In einer Crossover-Studie mit 23 postmenopausalen Frauen, die konjugierte Östrogene 0,625 mg/Bazedoxifen 20 mg zusammen mit einer fettreichen/kalorienreichen Mahlzeit erhielten, erhöhte das Essen die AUC0-inf von Bazedoxifen um 25 %. Die Cmax von Bazedoxifen war unverändert.

Verteilung

Die Verteilung von konjugierten Östrogenen und Bazedoxifen nach Verabreichung von DUAVEE wurde nicht untersucht.

Ergebnisse aus Monotherapiestudien mit konjugierten Östrogenen oder Bazedoxifen, Bestandteile von DUAVEE, sind im Folgenden aufgeführt:

Die Verteilung von exogenen Östrogenen ist ähnlich wie die von endogenen Östrogenen. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und werden im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen der Sexualhormone gefunden. Östrogene zirkulieren im Blut weitgehend gebunden an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und Albumin.

Nach intravenöser (IV) Verabreichung einer Dosis von 3 mg Bazedoxifen beträgt das Verteilungsvolumen 14,7 ± 3,9 L/kg. Bazedoxifen wird in vitro in hohem Maße (98%-99%) an Plasmaproteine gebunden, bindet aber nicht an SHBG.

Metabolismus

Die metabolische Disposition von konjugierten Östrogenen und Bazedoxifen nach Verabreichung von DUAVEE wurde nicht untersucht.

Ergebnisse aus Monotherapiestudien mit konjugierten Östrogenen oder Bazedoxifen, Bestandteile von DUAVEE, sind im Folgenden aufgeführt:

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise verstoffwechselt wie endogene Östrogene. Zirkulierende Östrogene befinden sich in einem dynamischen Gleichgewicht von metabolischen Umwandlungen. 17-β-Östradiol wird reversibel in Östron umgewandelt, und beide können in Östriol umgewandelt werden, das der wichtigste Metabolit im Urin ist. Bei postmenopausalen Frauen liegt ein erheblicher Anteil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate vor, insbesondere Estronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient.

Die metabolische Disposition von Bazedoxifen wurde nach oraler Verabreichung von 20 mg radioaktiv markiertem Bazedoxifen bestimmt. Bazedoxifen wird bei Frauen extensiv metabolisiert. Die Glucuronidierung ist der wichtigste Stoffwechselweg. Ein geringer oder gar kein Cytochrom-P450-vermittelter Metabolismus ist erkennbar. Bazedoxifen-5-Glucuronid ist der wichtigste zirkulierende Metabolit. Die Konzentrationen dieses Glucuronids sind etwa 10-mal höher als die des unveränderten Arzneimittels im Plasma.

Ausscheidung

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von konjugierten Östrogenen/Bazedoxifen wird das gesamte Östron (das die konjugierten Östrogene repräsentiert) mit einer Halbwertszeit von etwa 17 Stunden ausgeschieden. Bazedoxifen wird mit einer Halbwertszeit von etwa 30 Stunden ausgeschieden. Steady-State-Konzentrationen werden in der zweiten Woche der einmal täglichen Verabreichung erreicht.

Ergebnisse aus Monotherapiestudien mit konjugierten Östrogenen oder Bazedoxifen, Komponenten von DUAVEE, sind im Folgenden aufgeführt:

Die konjugierten Östrogenkomponenten 17β-Östradiol, Estron und Estriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden.

Die Clearance von Bazedoxifen beträgt 0,4 ± 0,1 L/h/kg bei intravenöser Verabreichung. Der Hauptausscheidungsweg nach oraler Verabreichung von 20 mg radioaktiv markiertem Bazedoxifen ist die biliäre Ausscheidung, gefolgt von der Ausscheidung mit den Fäzes (~85%), wobei < 1% der radioaktiven Dosis mit dem Urin ausgeschieden wird. Aufgrund dieser Ergebnisse ist davon auszugehen, dass Bazedoxifen ein enterohepatisches Recycling aus dem Darm zurück in den systemischen Kreislauf erfährt. Daher können einige Arzneimittel möglicherweise den Recyclingprozess von Bazedoxifen im Darm durch verschiedene Mechanismen stören, was zu einer Verringerung seiner systemischen Exposition führt.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Pädiatrie

Die Pharmakokinetik von konjugierten Östrogenen/Bazedoxifen-Tabletten wurde in einer pädiatrischen Population nicht untersucht.

Geriatrisch

Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von konjugierten Östrogenen/Bazedoxifen-Tabletten wurde nicht untersucht.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit konjugierten Östrogenen in bestimmten Bevölkerungsgruppen, einschließlich Frauen über 75 Jahre, durchgeführt.

Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 20 mg Bazedoxifen wurde bei postmenopausalen Frauen untersucht. Im Durchschnitt zeigte sich im Vergleich zu Frauen im Alter von 51 bis 64 Jahren (n=8) bei Frauen im Alter von 65 bis 74 Jahren (n=8) ein 1,5-facher Anstieg der AUC und bei Frauen ≥ 75 Jahren (n=8) ein 2,6-facher Anstieg der AUC.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von konjugierten Östrogenen/Bazedoxifen-Tabletten wurde bei Frauen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Hepatische Beeinträchtigung

Die Pharmakokinetik von konjugierten Östrogenen/Bazedoxifen-Tabletten wurde bei Frauen mit hepatischer Beeinträchtigung nicht untersucht.

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit konjugierten Östrogenen in bestimmten Bevölkerungsgruppen, einschließlich Frauen mit Leberfunktionsstörungen, durchgeführt.

Eine Einzeldosis von Bazedoxifen 20 mg wurde nüchternen, gesunden (N=18) und hepatisch beeinträchtigten postmenopausalen Frauen verabreicht. Bei sechs Patientinnen mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) waren Cmax und AUC von Bazedoxifen im Vergleich zu gesunden Probandinnen um 67 % bzw. 143 % erhöht. Bei sechs Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class B) stiegen Cmax und AUC von Bazedoxifen im Vergleich zu gesunden Probanden um 32 % bzw. 109 %. Bei sechs Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Class C) stiegen Cmax und AUC von Bazedoxifen im Vergleich zu gesunden Probanden um 20% bzw. 268%. Die Halbwertszeit war bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden von 32 auf 50 Stunden verlängert.

Body Mass Index

In einer klinischen Studie wurde eine Einzeldosis DUAVEE (konjugierte Östrogene 0,45 mg/Bazedoxifen 20 mg) an 12 fettleibige und 12 nicht fettleibige postmenopausale Frauen verabreicht. Bei fettleibigen Probandinnen war die systemische Exposition (AUC0-72) von Gesamt-Estron um 2 % und die systemische Exposition (AUC0-inf) von Gesamt-Equilin und Bazedoxifen um 32 % bzw. 13 % niedriger als bei nicht fettleibigen Probandinnen.

Arzneimittelwechselwirkungen

Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von konjugierten Östrogenen/Bazedoxifen

In einer Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie wurde Itraconazol 200 mg, ein starker CYP3A4-Inhibitor, wurde 24 postmenopausalen Frauen 4 Tage lang mit dem Frühstück verabreicht, gefolgt von einer fünften Dosis Itraconazol 200 mg mit dem Frühstück und DUAVEE an Tag 5 (3 Stunden nach Itraconazol). Itraconazol 200 mg wurde nach der gleichzeitigen Verabreichung von Itraconazol 200 mg und DUAVEE für 2 weitere Tage fortgesetzt. Nach der gleichzeitigen Verabreichung von DUAVEE und Itraconazol stiegen die baselinebereinigte Gesamt-Estron-Cmax und die AUC0-72 um 9 % bzw. 9 %, die Gesamt-Equilin-Cmax und die AUC0-72 um 11 % bzw. 5 % und die Bazedoxifen-Cmax und die AUC0-inf um 11 % bzw. 40 % im Vergleich zu den mit DUAVEE allein behandelten Probanden.

Wirkung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Bazedoxifen

Konjugierte Östrogene

Konjugierte Östrogene 0,625 mg wurden vor der gleichzeitigen Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg Bazedoxifen und konjugierten Östrogenen 0,625 mg bei dreißig postmenopausalen Frauen an 6 aufeinanderfolgenden Tagen allein verabreicht. Konjugierte Östrogene 0,625 mg wurden nach der gleichzeitigen Verabreichung von Bazedoxifen und konjugierten Östrogenen für 2 weitere Tage weiter verabreicht. Die Cmax von Bazedoxifen stieg um 3 % und die AUC von Bazedoxifen sank um 6 %.

Ibuprofen

Eine Einzeldosis Ibuprofen 600 mg wurde zwölf postmenopausalen Frauen nach einer nächtlichen Nüchternheit zusammen mit einer Bazedoxifen 20 mg Kapsel verabreicht. Die gleichzeitige Verabreichung von Ibuprofen und Bazedoxifen erhöhte die Cmax und die AUC von Bazedoxifen um 18 % bzw. 7 %.

Atorvastatin

Atorvastatin 20 mg wurde einmalig mit Bazedoxifen 40 mg bei dreißig postmenopausalen Frauen verabreicht. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Bazedoxifen verringerte die Cmax von Bazedoxifen um 3 % und erhöhte die AUC von Bazedoxifen um 6 %.

Azithromycin

Azithromycin 500 mg wurde einmal täglich an 8 aufeinanderfolgenden Tagen bei dreißig postmenopausalen Frauen verabreicht. Azithromycin 500 mg und eine Bazedoxifen-Tablette mit 40 mg wurden an Tag 9 gemeinsam verabreicht. Die Verabreichung von Azithromycin 250 mg einmal täglich wurde an den Tagen 10 bis 13 fortgesetzt. Die gleichzeitige Verabreichung von Azithromycin und Bazedoxifen erhöhte die Cmax von Bazedoxifen um 6 % und verringerte die AUC von Bazedoxifen um 15 %.

Aluminium- und Magnesiumhydroxid

Eine Einzeldosis von 460 mg Aluminiumhydroxid und 400 mg Magnesiumhydroxid wurde dreißig postmenopausalen Frauen nach einem nächtlichen Fasten zusammen mit einer Bazedoxifen 40 mg Tablette verabreicht. Die gleichzeitige Verabreichung von Aluminium/Magnesiumhydroxid und Bazedoxifen verringerte die Cmax von Bazedoxifen um 8% und erhöhte die AUC von Bazedoxifen um 7%.

Wirkung von Bazedoxifen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln

Konjugierte Östrogene

Bazedoxifen 20 mg wurde an 8 aufeinanderfolgenden Tagen vor der gleichzeitigen Verabreichung einer Einzeldosis von konjugierten Östrogenen 0,625 mg und Bazedoxifen 20 mg bei sechsundzwanzig postmenopausalen Frauen allein verabreicht. Bazedoxifen 20 mg wurde nach der gleichzeitigen Verabreichung von Bazedoxifen und konjugierten Östrogenen für 2 weitere Tage fortgesetzt. Die Cmax und die AUC von unkonjugiertem Estron stiegen um 11 % bzw. 3 %. Die Cmax und die AUC von unkonjugiertem Equilin stiegen um 17% bzw. 14% an.

Ibuprofen

Eine Einzeldosis Bazedoxifen 20 mg Kapsel wurde zusammen mit einer Einzeldosis Ibuprofen 600 mg an zwölf nüchterne, postmenopausale Frauen verabreicht. Die gleichzeitige Verabreichung von Bazedoxifen und Ibuprofen erhöhte die Cmax von Ibuprofen um 6 %. Die AUC von Ibuprofen war unverändert.

Atorvastatin

Bazedoxifen 40 mg wurde an 8 aufeinanderfolgenden Tagen vor der gleichzeitigen Verabreichung von Bazedoxifen 40 mg und Atorvastatin 20 mg verabreicht. Die gleichzeitige Verabreichung von Bazedoxifen und Atorvastatin verringerte die Cmax von Atorvastatin um 14 %. Die AUC von Atorvastatin war unverändert. Die Cmax und die AUC von 2-OH-Atorvastatin waren um 18 % bzw. 8 % vermindert.

Tier-Toxikologie und / oder Pharmakologie

In einer 12-monatigen Studie an ovariektomierten Ratten wurde die gleichzeitige Verabreichung von konjugierten Östrogenen (2.5 mg/kg/Tag) und Bazedoxifen (0,1, 0,3 oder 1 mg/kg/Tag) verhinderte in einer 12-monatigen Studie an ovarektomierten Ratten den Verlust von Knochenmasse an Wirbelsäule, Femur und Tibia bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der biomechanischen Festigkeitsparameter.

Klinische Studien

Behandlung von mäßigen bis schweren vasomotorischen Symptomen im Zusammenhang mit der Menopause bei Frauen mit Gebärmutter

Die Sicherheit und Wirksamkeit von DUAVEE als Behandlung von mäßigen bis schweren vasomotorischen Symptomen im Zusammenhang mit der Menopause wurde in einer 12-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Studie 3) nachgewiesen. An der Studie 3 nahmen insgesamt 318 Frauen im Alter von 42 bis 64 Jahren (Durchschnittsalter 53 Jahre) teil, die zu Studienbeginn mindestens 7 mäßige bis schwere Hitzewallungen pro Tag oder mindestens 50 pro Woche hatten. Die durchschnittliche Anzahl der Jahre seit der Menopause betrug 4,5 Jahre, wobei sich alle Frauen in der natürlichen Menopause befanden. Insgesamt erhielten 127 Frauen DUAVEE und 63 Frauen Placebo.

In Studie 3 verringerte DUAVEE im Vergleich zu Placebo in den Wochen 4 und 12 die Anzahl und den Schweregrad der mäßigen bis schweren Hitzewallungen, gemessen anhand des täglichen Schweregrad-Scores, erheblich. Die Veränderung der Anzahl und des Schweregrads der beobachteten mittelschweren bis schweren Hitzewallungen im Vergleich zum Ausgangswert und der Unterschied zu Placebo in Studie 3 sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Bereinigte mittlere Veränderung der durchschnittlichen täglichen Häufigkeit und des Schweregrads von Hitzewallungen gegenüber dem Ausgangswert (Studie 3)

	Häufigkeit		Schweregrad
	DUAVEE	Placebo	DUAVEE	Placebo
N	122	63	122	63
Baseline	10.3	10.5	2.3	2.3
Woche 4
Mittlere Veränderung1	-5.9	-2.8	-0.6	-0.1
Behandlungsdifferenz2	-3.1 (-4.4, -1.7)*	—	-0.5 (-0.7, -0.3)*	—
Woche 12
Mittlere Veränderung1	-7,6	-4,9	-0,9	-0.3
Behandlungsdifferenz2	-2.7 (-3.8, -1.6)*	—	-0.6 (-0.9, -0.4)*	—
*p<0.001 1 Veränderung gegenüber dem Ausgangswert unter Verwendung des ANCOVA-Modells 2 Basierend auf der Rohdatenanalyse unter Verwendung des ANCOVA-Modells: Differenz= Behandlung + Ausgangswert + Ort

Prävention der postmenopausalen Osteoporose bei Frauen mit Gebärmutter

Die Sicherheit und Wirksamkeit von DUAVEE zur Prävention der postmenopausalen Osteoporose wurde in Studie 1 und Studie 2 nachgewiesen.

Studie 1 war eine 24-monatige, doppelblinde, randomisierte, placebo- und aktiv kontrollierte Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit mehrerer Kombinationen von konjugiertem Östrogen/Bazedoxifen (einschließlich konjugierter Östrogene 0,45 mg/Bazedoxifen 20 mg) im Vergleich zu Placebo untersucht wurde. Der primäre Endpunkt der Studie war das Auftreten von Endometriumhyperplasie im ersten Jahr. Die Veränderung der Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule im Jahr 2 war der wichtigste sekundäre Endpunkt, der in zwei Untergruppen von Patientinnen (Teilstudie I und Teilstudie II) untersucht wurde. Patienten, die an der Teilstudie I teilnahmen, mussten mehr als 5 Jahre postmenopausal sein, einen T-Score der Lendenwirbelsäule oder der gesamten Hüfte von -1 bis -2,5 aufweisen und mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für Osteoporose haben (z. B. kaukasische Rasse, Osteoporose in der Familiengeschichte, frühe Menopause, dünne/kleine Statur, inaktiver Lebensstil, Tabakkonsum). Die Teilnehmerinnen an der Teilstudie II mussten 1-5 Jahre postmenopausal sein und mindestens einen zusätzlichen Risikofaktor für Osteoporose aufweisen. Insgesamt wurden 3.397 Frauen im Alter von 40 bis 75 Jahren (Durchschnittsalter 56 Jahre) in die Gesamtstudie aufgenommen. An der Teilstudie I nahmen insgesamt 1 454 Frauen teil (182 Frauen erhielten DUAVEE) mit einem mittleren T-Basiswert von -1,43 bzw. -1,52 in der DUAVEE- bzw. Placebogruppe. An der Teilstudie II nahmen insgesamt 861 Frauen teil (davon 111 Frauen, die DUAVEE erhielten) mit einem mittleren T-Basiswert von -0,81 bzw. -0,94 in der DUAVEE- bzw. Placebogruppe. Die Frauen nahmen außerdem täglich Kalzium (600-1200 mg) und Vitamin D (200-400 IE) ein.

In diesen Teilstudien erhöhte die Behandlung mit DUAVEE die Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule nach 24 Monaten im Vergleich zu Placebo in beiden Gruppen postmenopausaler Frauen signifikant (Tabelle 4).

Tabelle 4: Ergebnisse der Knochenmineraldichte der lumbalen Wirbelsäule nach 24 Monaten (Studie 1)

	DUAVEE	Placebo
Zwischen 1 und 5 Jahren postmenopausal
N	95	95
% Mittlere Veränderung	1.72	-1.90
Differenz zu Placebo (95% C.I.)	3,62 (2,64, 4,60)*
Mehr als 5 Jahre postmenopausal
N	155	151
% Mittlere Veränderung	1.64	-1,47
Differenz zu Placebo (95% C.I.)	3,11 (2,29, 3.93)*	–
* p-Wert < 0,001 ** Bereinigte mittlere Veränderungen, Konfidenzintervalle und p-Werte auf der Grundlage eines ANCOVA-Modells mit der Behandlung und der Region (USA oder Nicht-USA) als Faktoren und dem BMD-Basiswert und den Jahren seit der Menopause als Kovariaten unter Verwendung der modifizierten Intention to Treat-Population mit Last Observation Carried Forward. In Studie 1 wurden die Probanden mit fehlender Dokumentation ausgeschlossen.

In Studie 1 führte die Behandlung mit DUAVEE auch zu einer signifikanten Erhöhung der Gesamt-BMD in der Hüfte. Der Behandlungsunterschied (oder der Unterschied zu Placebo) in der Gesamt-BMD der Hüfte nach 24 Monaten betrug 1,96 % (DUAVEE minus Placebo) bei Frauen, die zwischen 1 und 5 Jahren postmenopausal waren, und 1,73 % (DUAVEE minus Placebo) bei Frauen, die seit mehr als 5 Jahren postmenopausal waren.

Studie 2 war eine 12-monatige, doppelblinde, randomisierte, placebo- und aktiv kontrollierte Studie. Der primäre Endpunkt war das Auftreten von Endometriumhyperplasie nach 12 Monaten. Die Vorbeugung von Osteoporose wurde in einer Teilstudie untersucht, an der Frauen (n=590) teilnahmen, die weniger als 5 Jahre postmenopausal waren (Mittelwert 2,5 Jahre). Der mittlere T-Score bei Studienbeginn betrug in der DUAVEE-Gruppe -0,91 und in der Placebo-Gruppe -0,95. Das Durchschnittsalter der Frauen (n=135), die DUAVEE einnahmen, betrug 53 Jahre (Spanne 46-60 Jahre). Die Frauen nahmen außerdem täglich Kalzium (600 mg) und Vitamin D (400 IE) ein.

In Studie 2 führte die Behandlung mit DUAVEE bei Frauen, die zwischen 1 und 5 Jahren postmenopausal waren, nach 12 Monaten zu einem signifikanten Anstieg der mittleren Lendenwirbelsäulen-BMD (Behandlungsdifferenz, 1,51 %) im Vergleich zu Placebo. Die Behandlung mit DUAVEE erhöhte auch die Gesamt-BMD in der Hüfte. Der Behandlungsunterschied bei der Gesamt-BMD der Hüfte nach 12 Monaten betrug 1,21 %.

Wirkungen auf das Endometrium

Die Auswirkungen von DUAVEE auf die Hyperplasie des Endometriums und die Bösartigkeit des Endometriums wurden in Studie 1 und Studie 2 untersucht. Die nach der Wirksamkeit zu beurteilende Population umfasste Patientinnen, die mindestens eine Dosis DUAVEE eingenommen hatten, bei denen zu Beginn und nach Abschluss der Studie Endometriumbiopsien durchgeführt wurden oder bei denen eine Hyperplasie diagnostiziert worden war. Bei der Endometriumbiopsie lag die Inzidenz von Endometriumhyperplasie oder Malignität für DUAVEE in beiden Studien unter 1 % (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Inzidenz von Endometriumhyperplasie oder Malignität in Monat 12 und Monat 24

Behandlungsgruppe	Monat	Studie 1*		Studie 2*
		% (n/N)	1 – einseitig 95% UL	% (n/N)	1 – einseitig 95% UL
DUAVEE	12	0.00% (0/336)	0.89	0.30% (1/335)	1.41
	24	0.68% (2/294)	2.13	—	—
UL = Obergrenze * = Wirksamkeit auswertbare Population

Wirkungen auf Gebärmutterblutungen und Schmierblutungen

Gebärmutterblutungen oder Schmierblutungen wurden in zwei klinischen Studien (Studien 1 und 2) anhand eines täglichen Tagebuchs bewertet. In Studie 1 betrug die kumulative Amenorrhoe im ersten Jahr 83 % bei Frauen, die mit DUAVEE behandelt wurden, und 85 % bei Frauen, die Placebo erhielten. In Studie 2 betrug die kumulative Amenorrhoe im ersten Jahr 88 % bei den mit DUAVEE behandelten Frauen und 84 % bei den Frauen, die ein Placebo erhielten.

Women’s Health Initiative Studies

Die WHI nahm etwa 11.000 überwiegend gesunde postmenopausale Frauen auf, um die Risiken und den Nutzen von täglich oral verabreichten konjugierten Östrogenen 0,625 mg im Vergleich zu Placebo bei der Vorbeugung bestimmter chronischer Krankheiten zu bewerten. PrimÃ?rer Endpunkt war das Auftreten von KHK (definiert als nicht tödlicher Herzinfarkt, stiller Herzinfarkt und Tod durch KHK), mit invasivem Brustkrebs als primÃ?rem unerwÃ?nschtem Ergebnis. Ein „Globalindex“ umfasste das frÃ?heste Auftreten von KHK, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie, Darmkrebs, HÃ?ftfraktur oder Tod aus anderer Ursache. Diese Teilstudien untersuchten nicht die Auswirkungen konjugierter Östrogene auf Wechseljahresbeschwerden.

Die WHI-Östrogen-Alleinstudie wurde vorzeitig abgebrochen, da ein erhöhtes Schlaganfallrisiko beobachtet wurde und man der Ansicht war, dass keine weiteren Informationen über die Risiken und den Nutzen von Östrogen-Alleinbehandlung in Bezug auf die vorher festgelegten primären Endpunkte gewonnen werden könnten.

Die Ergebnisse der Östrogen-Allein-Studie, an der 10.739 Frauen (Durchschnittsalter 63 Jahre, Spanne 50 bis 79 Jahre; 75,3 Prozent Weiße, 15,1 Prozent Schwarze, 6,1 Prozent Hispanics, 3,6 Prozent Andere) teilnahmen, sind nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Relatives und absolutes Risiko in der Estrogen Alone Substudie der WHIa

Event	Relatives Risiko CE vs. Placebo (95% nCIb)	CE n = 5.310	Placebo N = 5.429
		Absolutes Risiko pro 10.000 Frauen-Jahre
CHD-Ereignissec	0.95 (0,78-1,16)	54	57
Nicht-tödlicher MIc	0,91 (0,73-1,14)	40	43
CHD Todc	1.01 (0,71-1,43)	16	16
Alle Schlaganfällec	1,33 (1,15-1.68)	45	33
Ischämischer Schlaganfallc	1,55 (1,19-2,01)	38	25
Tiefe Beinvenenthrombose,d	1.47 (1,06-2,06)	23	15
Pulmonale Emboliec	1,37 (0,90-2,07)	14	10
Invasiver Brustkrebsc	0.80 (0,62-1,04)	28	34
Kolorektales Karzinom	1,08 (0,75-1,55)	17	16
Hüftfrakturenc	0,65 (0,45-0.94)	12	19
Wirbelkörperfrakturenc,d	0,64 (0,44-0,93)	11	18
Unterarm-/Handgelenkfrakturenc,d	0,58 (0,47-0.72)	35	59
Gesamtfrakturenc,d	0,71 (0,64-0,80)	144	197
Tod durch andere Ursachen,f	1,08 (0,88-1.32)	53	50
Gesamtsterblichkeitc,d	1,04 (0,88-1,22)	79	75
Globalindexg	1.02 (0,92-1,13)	206	201
a Adaptiert aus zahlreichen WHI-Veröffentlichungen. WHI-Publikationen können unter www.nhlbi.nih.gov/whi eingesehen werden. b Nominale Konfidenzintervalle, nicht bereinigt um multiple Looks und multiple Vergleiche. c Die Ergebnisse basieren auf zentral ausgewerteten Daten für eine durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren. d Nicht im „Globalindex“ enthalten. e Die Ergebnisse basieren auf einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 6,8 Jahren. f Alle Todesfälle, außer durch Brust- oder Darmkrebs, definitive oder wahrscheinliche KHK, PE oder zerebrovaskuläre Erkrankungen. g Eine Untergruppe der Ereignisse wurde in einem „Globalindex“ zusammengefasst, definiert als das früheste Auftreten von KHK-Ereignissen, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, PE, Endometriumkrebs, kolorektalem Krebs, Hüftfraktur oder Tod aufgrund anderer Ursachen.

Bei den im WHI-Globalindex enthaltenen Ergebnissen, die statistische Signifikanz erreichten, betrug das absolute Überschussrisiko pro 10.000 Frauenjahre in der mit CE allein behandelten Gruppe 12 mehr Schlaganfälle, während die absolute Risikoreduktion pro 10.000 Frauenjahre 7 weniger Hüftfrakturen betrug. Das absolute zusÃ?tzliche Risiko fÃ?r Ereignisse, die im „Globalindex“ enthalten sind, betrug nicht signifikante 5 Ereignisse pro 10.000 Frauenjahre. In Bezug auf die Gesamtmortalität gab es keinen Unterschied zwischen den Gruppen.

Die endgültigen, zentral ausgewerteten Ergebnisse der Östrogen-Alleinstudie nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7 Jahren zeigten keinen Gesamtunterschied in Bezug auf primäre KHK-Ereignisse (nicht tödlicher Herzinfarkt, stiller Herzinfarkt und KHK-Tod) und die Inzidenz von invasivem Brustkrebs bei Frauen, die konjugierte Östrogene allein im Vergleich zu Placebo erhielten.

Die zentral ausgewerteten Ergebnisse für Schlaganfallereignisse aus der Östrogen-Allein-Teilstudie berichteten nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren über keine signifikanten Unterschiede in der Verteilung der Schlaganfall-Subtypen oder des Schweregrads, einschließlich tödlicher Schlaganfälle, bei Frauen, die konjugierte Östrogene allein im Vergleich zu Placebo erhielten. Östrogen-Alleinbehandlung erhöhte das Risiko für ischämische Schlaganfälle, und dieses erhöhte Risiko war in allen untersuchten Untergruppen von Frauen vorhanden.

Der Zeitpunkt des Beginns der Östrogen-Alleinbehandlung im Verhältnis zum Beginn der Menopause kann das Gesamtrisiko-Nutzen-Profil beeinflussen. Die nach Alter geschichtete WHI-Östrogen-Teilstudie zeigte bei Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren einen nicht signifikanten Trend zu einem geringeren KHK-Risiko und einer geringeren Gesamtsterblichkeit.

Women’s Health Initiative Memory Study

Die WHIMS-Östrogen-Alleinstudie der WHI umfasste 2.947 überwiegend gesunde hysterektomierte postmenopausale Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren (45 Prozent waren 65 bis 69 Jahre alt, 36 Prozent waren 70 bis 74 Jahre alt und 19 Prozent waren 75 Jahre alt und älter), um die Auswirkungen von täglichen konjugierten Östrogenen (0.Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren lag das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für konjugierte Östrogene allein im Vergleich zu Placebo bei 1,49 (95 Prozent CI, 0,83-2,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für konjugierte Östrogene allein im Vergleich zu Placebo betrug 37 bzw. 25 Fälle pro 10.000 Frauenjahre. Die in dieser Studie definierte wahrscheinliche Demenz umfasste die Alzheimer-Krankheit (AD), die vaskuläre Demenz (VaD) und den Mischtyp (mit Merkmalen sowohl der AD als auch der VaD). Die hÃ?ufigste Klassifizierung der wahrscheinlichen Demenz in der Behandlungs- und der Placebogruppe war AD. Da die Zusatzstudie an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurde, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auch für jüngere postmenopausale Frauen gelten.