KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkungsmechanismus
Fenoldopam ist ein schnell wirkender Vasodilatator. Es ist ein Agonist für D1-ähnliche Dopaminrezeptoren und bindet mit mäßiger Affinität an α2-Adrenozeptoren. Es hat keine signifikante Affinität für D2 -ähnliche Rezeptoren, α1- und β-Adrenozeptoren, 5HT1- und 5HT2-Rezeptoren oder Muscarinrezeptoren. Fenoldopam ist ein racemisches Gemisch, wobei das R-Isomer für die biologische Aktivität verantwortlich ist. Das R-Isomer hat eine etwa 250-fach höhere Affinität für D1-artige Rezeptoren als das S-Isomer. In nicht-klinischen Studien hatte Fenoldopam keine agonistische Wirkung auf präsynaptische D2-like Dopaminrezeptoren oder α- oder β-Adrenozeptoren und beeinflusste auch nicht die Aktivität des Angiotensin-konvertierenden Enzyms. Fenoldopam kann die Norepinephrin-Plasmakonzentration erhöhen.
Bei Tieren hat Fenoldopam gefäßerweiternde Wirkungen in den Koronar-, Nieren-, Mesenterial- und peripheren Arterien. Allerdings sprechen nicht alle Gefäßbetten gleichmäßig auf Fenoldopam an. Vasodilatierende Wirkungen wurden in den efferenten und afferenten Arteriolen der Nieren nachgewiesen.
Pharmakodynamik
Milde bis mäßige Hypertonie
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten 5-Gruppen-Studie an 32 Patienten mit leichter bis mäßiger essentieller Hypertonie (diastolischer Blutdruck zwischen 95 und 119 mm Hg), bei einem mittleren Ausgangsdruck von etwa 154/98 mm Hg und einer Herzfrequenz von etwa 75 Schlägen pro Minute, bewirkte die Infusion von Fenoldopam mit fester Frequenz eine dosisabhängige Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die Infusionen wurden über 48 Stunden mit einer festen Rate aufrechterhalten. Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse der Studie. Die Reaktion setzte bei allen Infusionsgeschwindigkeiten rasch ein, wobei die 15-minütige Reaktion 50 bis 100 % der 1-stündigen Reaktion in allen Gruppen ausmachte. Bei den beiden Infusionen mit höherer Dosis gab es nach 48 Stunden Anzeichen einer teilweisen Toleranz, aber die Wirkung hielt auch nach 48 Stunden noch deutlich an. Nach Beendigung der Infusion kehrte der Blutdruck allmählich auf die Werte vor der Behandlung zurück, ohne dass es Anzeichen für einen Rebound gab. Diese Studie deutet darauf hin, dass die Wirkung von 0,8 mcg/kg/min nicht stärker ist als die von 0,4 mcg/kg/min.
Tabelle 4: Veränderung des Blutdrucks und der Herzfrequenz (Mittelwert ± SE) unter Fenoldopam bei leicht bis mäßig hypertensiven Erwachsenen
| Dosierung (mcg/kg/min) | |||||
| Placebo n = 7 |
0.04 n = 7 |
0.1 n = 7 |
0.4 n = 5 |
0.8 n = 6 |
|
| 15 Minuten Infusion* | |||||
| Systolischer Blutdruck (mmHg) | 0 ± 6 | -15 ± 6 | -19 ± 8 | -14 ± 4 | -24 ± 6 |
| Diastolischer Blutdruck (mmHg) | 0 ± 2 | -5 ± 3 | -12 ± 4 | -15 ± 3 | -20 ± 4 |
| Herzfrequenz (bpm) | +2 ± 2 | +3 ± 2 | +5 ± 1 | +16 ± 3 | +19 ± 3 |
| 30 Minuten nach Infusion* | |||||
| Systolischer Blutdruck | -6 ± 5 | -17 ± 6 | -18 ± 6 | -14 ± 8 | -26 ± 6 |
| Diastolischer Blutdruck | -6 ± 3 | -7 ± 3 | -16 ± 4 | -14 ± 3 | -20 ± 2 |
| Herzfrequenz | +2 ± 2 | +3 ± 2 | +10 ± 2 | +18 ± 3 | +23 ± 3 |
| 1 Stunde nach Infusion* | |||||
| Systolischer Blutdruck | -15 ± 4 | -22 ± 7 | -22 ± 7 | -26 ± 9 | -22 ± 9 |
| Diastolischer Blutdruck | -5 ± 3 | -9 ± 2 | -18 ± 4 | -19 ± 4 | -21 ± 1 |
| Herzfrequenz | +1 ± 3 | +5 ± 2 | +12 ± 3 | +19 ± 4 | +25 ± 4 |
| 4 Stunden nach Infusion* | |||||
| Systolischer Blutdruck | -14 ± 5 | -16 ± 9 | -31 ± 15 | -22 ± 11 | -25 ± 7 |
| Diastolischer Blutdruck | -14 ± 8 | -8 ± 4 | -19 ± 9 | -25 ± 3 | -20 ± 1 |
| Herzfrequenz | +5 ± 3 | +6 ± 3 | +10 ± 4 | +21 ± 2 | +27 ± 7 |
| 24 Stunden nach Infusion* | |||||
| Systolischer Blutdruck | -20 ± 6 | -23 ± 8 | -35 ± 7 | -22 ± 6 | -23 ± 11 |
| Diastolischer Blutdruck | -11 ± 6 | -11 ± 5 | -23 ± 10 | -22 ± 5 | -13 ± 3 |
| Herzfrequenz | +6 ± 3 | +5 ± 3 | +13 ± 2 | +17 ± 4 | +15 ± 3 |
| 48 Stunden nach Infusion* | |||||
| Systolischer Blutdruck | -12 ± 8 | -31 ± 6 | -22 ± 8 | -9 ± 6 | -14 ±10 |
| Diastolischer Blutdruck | -9 ± 5 | -10 ± 6 | -9 ± 7 | -9 ± 2 | -9 ± 3 |
| Herzfrequenz | +1 ± 2 | 0 ± 4 | +1 ± 4 | +12 ± 3 | +8 ± 3 |
Hypertensive Notfälle
In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Vergleich von vier Infusionsraten wurde Fenoldopam als Infusion mit konstanter Rate von 0.01, 0,03, 0,1 und 0,3 mcg/kg/min über einen Zeitraum von bis zu 24 Stunden an 94 erwachsene Patienten mit hypertensiven Notfällen (definiert als diastolischer Blutdruck ≥120 mmHg mit Anzeichen einer Beeinträchtigung der Endorganfunktion des kardiovaskulären, renalen, zerebralen oder retinalen Systems). Die Infusionsrate konnte nach einer Stunde verdoppelt werden, wenn dies klinisch angezeigt war. Es traten dosisabhängige, schnell einsetzende Senkungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks und Erhöhungen der Herzfrequenz auf (Tabelle 5).
Tabelle 5: Veränderung des Blutdrucks und der Herzfrequenz (Mittelwert ± SE) unter Fenoldopam bei Erwachsenen mit hypertensiven Notfällen
| Dosierung mcg/kg/min | ||||
| 0.01 n = 25 |
0.03 n = 24 |
0.1 n = 22 |
0.3 n = 23 |
|
| Vor-.Infusion Ausgangswert | ||||
| Systolischer Blutdruck (mmHg) | 210 ± 21 | 208 ± 26 | 205 ± 24 | 211 ± 17 |
| Diastolischer Blutdruck (mmHg) | 136 ± 16 | 135 ± 11 | 133 ± 14 | 136 ± 15 |
| Herzfrequenz (S/min) | 87 ± 20 | 84 ± 14 | 81 ± 19 | 80 ± 14 |
| 15 Minuten nach Infusion | ||||
| Systolischer Blutdruck | -5 ± 4 | -7 ± 4 | -16 ± 4 | -19 ± 4 |
| Diastolischer Blutdruck | -5 ± 3 | -8 ± 3 | -12 ± 2 | -21 ± 2 |
| Herzfrequenz | -2 ± 3 | +1 ± 1 | +2 ± 1 | +11 ± 2 |
| 30 Minuten nach Infusion | ||||
| Systolischer Blutdruck | -6 ± 4 | -11 ± 4 | -21 ± 3 | -16 ± 4 |
| Diastolischer Blutdruck | -10 ± 3 | -12 ± 3 | -17 ± 3 | -20 ± 2 |
| Herzfrequenz | -2 ± 3 | -1 ± 1 | +3 ± 2 | +12 ± 3 |
| 1 Stunde nach Infusion | ||||
| Systolischer Blutdruck | -5 ± 3 | -9 ± 4 | -19 ± 4 | -22 ± 4 |
| Diastolischer Blutdruck | -8 ± 3 | -13 ± 3 | -18 ± 2 | -23 ± 2 |
| Herzfrequenz | -1 ± 3 | 0 ± 2 | +3 ± 2 | +11 ± 3 |
| 4 Stunden nach Infusion | ||||
| Systolischer Blutdruck | -14 ± 4 | -20 ± 5 | -23 ± 4 | -37 ± 4 |
| Diastolischer Blutdruck | -12 ± 3 | -18 ± 3 | -21 ± 3 | -29 ± 3 |
| Herzfrequenz | -2 ± 4 | 0 ± 2 | +4 ± 2 | +11 ± 2 |
Schwerer Bluthochdruck
Zweihundertsechsunddreißig (236) schwer hypertensive erwachsene Patienten (DBP ≥120 mmHg), mit oder ohne Beeinträchtigung der Endorgane, wurden randomisiert, um in 2 offenen Studien entweder Fenoldopam oder Nitroprussid zu erhalten. Die Ansprechrate betrug 79 % (92/117) in der Fenoldopam-Gruppe und 77 % (90/119) in der Nitroprussid-Gruppe. Voraussetzung für ein Ansprechen war eine Senkung des diastolischen Blutdrucks in Rückenlage auf weniger als 110 mmHg, wenn der Ausgangswert zwischen 120 und 150 mmHg lag, oder um ≥40 mmHg, wenn der Ausgangswert ≥150 mmHg war. Die Patienten wurden bis zur gewünschten Wirkung titriert. Bei Fenoldopam reichte die Dosis von 0,1 bis 1,5 mcg/kg/min; bei Nitroprussid reichte die Dosis von 1 bis 8 mcg/kg/min. Wie in der Studie bei leichten bis mittelschweren Hypertonikern ist der größte Teil der nach 1 Stunde beobachteten Wirkung bereits nach 15 Minuten vorhanden. Die nach 1 Stunde beobachtete zusätzliche Wirkung tritt in allen Gruppen auf und ist möglicherweise nicht arzneimittelbedingt (es gab keine Placebogruppe zur Auswertung).
Bluthochdruck bei pädiatrischen Patienten
In einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Dosisfindungsstudie wurden pädiatrische Patienten zu gleichen Teilen in eine von 5 Behandlungsgruppen randomisiert:
0,05, 0,2, 0,8 oder 3,2 mcg/kg/min Fenoldopam oder Placebo. Fenoldopam oder Placebo wurde als verblindete Dauerinfusion über 30 Minuten verabreicht. Anschließend wurde eine offene Titration von Fenoldopam verabreicht, um eine Hypotonie oder Normotonie zu induzieren (definiert als mittlerer arterieller Druck (MAP) zwischen 50 und 80 mmHg bei Patienten > 1 Monat und MAP zwischen 40 und 70 mmHg bei Patienten ≤ 1 Monat). Siebenundsiebzig pädiatrische Patienten (bis zu 12 Jahre alt – Tanner-Stadium 1 und 2) wurden mindestens zwei Stunden lang behandelt. Davon waren 2 < 1 Monat alt, 25 waren zwischen 1 Monat und 1 Jahr alt, 7 waren zwischen 1 und 2 Jahren alt und 43 waren zwischen 2 und 12 Jahren alt. Von den 77 Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden 58 im Zusammenhang mit einem chirurgischen Eingriff und 19 auf der Intensivstation behandelt.
Die niedrigste Dosis, bei der während der verblindeten Verabreichung eine Senkung des MAP festgestellt wurde, betrug 0,2 mcg/kg/min. Die Dosis, bei der die maximale Wirkung beobachtet wurde, war 0,8 mcg/kg/min. Höhere Dosen als 0,8 mcg/kg/min führten im Allgemeinen nicht zu einer weiteren Senkung des MAP, verstärkten jedoch die Tachykardie (Tabelle 6). Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz traten bereits 5 Minuten nach Beginn der Infusion auf. Während des offenen Zeitraums wurden Dosen von bis zu 4 mcg/kg/min verabreicht. Die Wirkungen nahmen 15 bis 25 Minuten lang zu, und eine Wirkung konnte noch nach durchschnittlich 4 Stunden Infusion festgestellt werden. Nach Absetzen der Infusion näherten sich Blutdruck und Herzfrequenz in den folgenden 30 Minuten wieder den Ausgangswerten an.
Tabelle 6:Veränderung von Blutdruck und Herzfrequenz (Mittelwert ± SE) unter Fenoldopam bei hypertensiven pädiatrischen Patienten
| Placebo n = 16 |
0.05 n = 15* |
0.2 n = 16 |
0.8 n = 15 |
3.2 n = 15 |
|
| Prä-.Infusion Baseline | |||||
| Mittlerer arterieller Druck | 81 ± 4 | 77 ± 5 | 76 ± 4 | 88 ± 6 | 74 ± 4 |
| Systolischer Blutdruck | 108 ± 5 | 103 ± 6 | 104 ± 6 | 117 ± 7 | 98 ± 4 |
| Diastolischer Blutdruck | 62 ± 4 | 61 ± 4 | 57 ± 3 | 69 ± 6 | 56 ± 3 |
| Herzfrequenz | 106 ± 8 | 110 ± 7 | 119 ± 7 | 125 ± 6 | 122 ± 6 |
| Änderung nach 5 Minuten Infusion | |||||
| Mittlerer arterieller Druck | 4 ± 2 | 3 ± 3 | -2 ± 2 | -3 ± 3 | -6 ± 3 |
| Systolischer Blutdruck | 5 ± 3 | 3 ± 3 | -2 ± 3 | -5 ± 3 | -8 ± 3 |
| Diastolischer Blutdruck | 4 ± 2 | 6 ± 2 | -1 ± 2 | -2 ± 2 | -4 ± 2 |
| Herzfrequenz | 2 ± 3 | -2 ± 3 | -1 ± 3 | 4 ± 3 | -2 ± 3 |
| Veränderung bei 30 Minuten Infusion | |||||
| Mittlerer arterieller Druck | 0 ± 3 | -1 ± 3 | -2 ± 3 | -10 ± 3 | -10 ± 3 |
| Systolischer Blutdruck | -3 ± 4 | 0 ± 4 | -3 ± 4 | -12 ± 4 | -10 ± 4 |
| Diastolischer Blutdruck | 0 ± 3 | 1 ± 3 | -2 ± 3 | -8 ± 3 | -6 ± 3 |
| Herzfrequenz | -6 ± 4 | -4 ± 4 | 5 ± 4 | 7 ± 4 | 14 ± 4 |
| * Für mittleren arteriellen Druck, n=14; sonst, n=15. | |||||
Pharmakokinetik
Erwachsene Patienten
Fenoldopam, verabreicht als Konstantinfusion in Dosierungen von 0,01 bis 1,6 mcg/kg/min, erzeugte Steady-State-Plasmakonzentrationen, die proportional zur Infusionsrate waren. Die Eliminationshalbwertszeit betrug bei leichten bis mittelschweren Hypertonikern etwa 5 Minuten, wobei es kaum Unterschiede zwischen den Isomeren R (aktiv) und S gab. Die Steady-State-Konzentrationen werden nach etwa 20 Minuten (4 Halbwertszeiten) erreicht. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Fenoldopam waren bei vergleichbaren Infusionsraten bei normotensiven Patienten und bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie oder hypertensiven Notfällen ähnlich.
Die Pharmakokinetik von Fenoldopam wurde bei erwachsenen Patienten mit einem hypertensiven Notfall nicht durch Alter, Geschlecht oder Rasse beeinflusst. Es wurden keine formellen Studien zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln mit intravenösem Fenoldopam durchgeführt. Die Clearance des parentalen (aktiven) Fenoldopam ist bei erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die an einer kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse (CAPD) angeschlossen sind, nicht verändert und wird bei erwachsenen Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz nicht verändert. Die Auswirkungen der Hämodialyse auf die Pharmakokinetik von Fenoldopam wurden nicht untersucht.
Pädiatrische Patienten
Bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 12 Jahren waren die Steady-State-Fenoldopam-Plasmakonzentrationen proportional zur Dosis (0,05 mcg/kg/min bis 3,2 mcg/kg/min). Die Eliminationshalbwertszeit und die Clearance betrugen 3 bis 5 Minuten bzw. 3 L/h/kg.
In radiomarkierten Studien an Ratten passierten nicht mehr als 0,005% von Fenoldopam die Blut-Hirn-Schranke.
Ausscheidung und Metabolismus
Radiolabel-Studien zeigen, dass etwa 90 % des infundierten Fenoldopams mit dem Urin und 10 % mit den Fäkalien ausgeschieden werden. Die Ausscheidung erfolgt weitgehend durch Konjugation, ohne Beteiligung von Cytochrom-P-450-Enzymen. Die Hauptwege der Konjugation sind Methylierung, Glucuronidierung und Sulfatierung. Nur 4 % der verabreichten Dosis werden unverändert ausgeschieden. Tierexperimentelle Daten deuten darauf hin, dass die Metaboliten inaktiv sind.
Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie
Ungewöhnliche toxikologische Befunde (arterielle Läsionen bei der Ratte) mit Fenoldopam sind im Folgenden zusammengefasst. Diese Befunde sind bei Mäusen oder Hunden nicht beobachtet worden. Es wurden keine Hinweise auf ähnliche Läsionen beim Menschen beobachtet.
Arterielle Läsionen, die durch mediale Nekrose und Blutungen gekennzeichnet sind, wurden in den Nieren- und Splanchnikusarterien von Ratten beobachtet, denen Fenoldopam-Mesylat durch kontinuierliche intravenöse Infusion in Dosen von 1 bis 100 mcg/kg/min über 24 Stunden verabreicht wurde. Das Auftreten dieser Läsionen ist dosisabhängig. Arterielle Läsionen, die morphologisch identisch mit den unter Fenoldopam beobachteten sind, wurden bei Ratten, die mit Dopamin infundiert wurden, beobachtet. Die Daten deuten darauf hin, dass der Mechanismus für diese Schädigung die Aktivierung von D -ähnlichen dopaminergen Rezeptoren beinhaltet. Bei Hunden, denen Dosen von bis zu 100 mcg/kg/min durch kontinuierliche intravenöse Infusion über 24 Stunden verabreicht wurden, wurden derartige Läsionen nicht beobachtet, ebenso wenig wie bei Hunden, denen dieselbe Dosis über 24 Tage hinweg täglich 6 Stunden lang infundiert wurde. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist nicht bekannt.
Die orale Verabreichung von Fenoldopam in Dosen von 10 bis 15 mg/kg/Tag oder 20 bis 25 mg/kg/Tag an Ratten über 24 Monate induzierte im Vergleich zu den Kontrollen eine höhere Inzidenz von Polyarteritis nodosa. Bei Ratten, denen Fenoldopam in einer Dosierung von 5 mg/kg/Tag verabreicht wurde, und bei Mäusen, die das Medikament in einer Dosierung von bis zu 50 mg/kg/Tag über 24 Monate erhielten, wurden derartige Läsionen nicht beobachtet.