Darunavir (Prezista) es un medicamento antirretroviral de la clase conocida como inhibidores de la proteasa. Los inhibidores de la proteasa bloquean la actividad de la enzima proteasa del VIH, que éste utiliza para descomponer las proteínas virales de gran tamaño y así poder formar nuevas partículas de VIH. La inhibición de esta acción ralentiza la replicación del VIH y retrasa el daño al sistema inmunitario. Para más información sobre el funcionamiento de los inhibidores de la proteasa, véase Inhibidores de la proteasa en Tipos de medicamentos antirretrovirales.

Darunavir (antes TMC114) fue desarrollado por la empresa belga Tibotec y diseñado para ser activo contra el VIH resistente a los inhibidores de la proteasa de «primera generación» existentes en ese momento. El Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. lo autorizaron inicialmente en 2006 para su uso en personas con gran experiencia en el tratamiento.

Esta recomendación se basó en los resultados favorables del estudio POWER, una comparación aleatoria de darunavir/ritonavir con otros inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir en personas con experiencia en las tres clases de fármacos antirretrovirales (ARV) disponibles en el momento de iniciarse el estudio. Los participantes en este estudio tenían niveles relativamente altos de resistencia a los inhibidores de la proteasa.

Tras los resultados del estudio TITAN en 2008, en el que el darunavir potenciado mostró una clara ventaja en personas con experiencia en el tratamiento y con menos exposición a los inhibidores de la proteasa, la EMA amplió su licencia para incluir el uso por parte de personas con cualquier experiencia previa con los ARV.

En 2008, los EE.UU. aprobaron el uso de darunavir en personas sin tratamiento antirretroviral, basándose en los datos del estudio ARTEMIS. Darunavir fue aprobado para su uso en primera línea una vez al día en Europa en febrero de 2009.

La respuesta a darunavir no parece variar en función del uso previo de inhibidores de la proteasa. Los análisis de resistencia en estudios clínicos han indicado que el VIH tendría que acumular hasta once mutaciones diferentes en la enzima proteasa para volverse resistente a darunavir.

Eficacia

Darunavir/ritonavir se recomienda como tercer agente preferido para su uso en combinación con tenofovir y emtricitabina en el tratamiento de primera línea en las directrices de tratamiento de la Asociación Británica del VIH y de Estados Unidos.

Darunavir se autorizó inicialmente para personas con experiencia en el tratamiento sobre la base de los resultados de los estudios POWER 1 y 2, de fase IIb. En estos estudios, se compararon dos dosis diferentes de darunavir potenciado con los efectos de otros inhibidores de la proteasa en personas con experiencia en el tratamiento. Tras un análisis de 24 semanas, se seleccionó 600 mg de darunavir y 100 mg de ritonavir como la dosis óptima y todos los participantes en el brazo de darunavir/ritonavir utilizaron esa dosis.

Se aprobó el uso de darunavir a una dosis de darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg. (Clotet) (Lazzarin) En un principio, el uso de darunavir en la UE se limitaba a los adultos muy tratados a los que les hubiera fallado más de un régimen que contuviera un inhibidor de la proteasa. En 2008, su autorización se amplió para incluir a cualquier persona con experiencia en antirretrovirales (ARV).

En 2008, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. amplió la indicación de darunavir para incluir su uso como terapia de primera línea, con una dosis diaria. El inhibidor de la proteasa también recibió la aprobación completa para su uso dos veces al día en todas las personas con experiencia previa en ARV. Esta aprobación se basó en los datos del estudio ARTEMIS.

En ese estudio, los resultados mostraron que las personas asignadas al azar para recibir darunavir/ritonavir tuvieron una respuesta virológica no inferior después de 48 semanas en comparación con las asignadas al azar para recibir lopinavir/ritonavir (Kaletra). Sin embargo, los que iniciaron el tratamiento con una carga viral superior a 100.000 copias/ml tuvieron una probabilidad significativamente mayor de alcanzar una carga viral indetectable sostenida si recibieron darunavir/ritonavir. (Ortiz)

El darunavir se autorizó en EE.UU. para su uso en personas sin tratamiento en dos comprimidos de 400 mg una vez al día con una dosis de refuerzo de 100 mg de ritonavir. A finales de 2008, se aprobó en EE.UU. la administración de una dosis diaria de darunavir reforzado, con una dosis de darunavir de 800 mg/ritonavir de 100 mg, para un régimen de primera línea.

Darunavir/ritonavir se ha comparado con atazanavir/ritonavir, raltegravir y dolutegravir en dos ensayos clínicos en personas no tratadas previamente.

En el estudio ACTG 5257 las personas tratadas con raltegravir tuvieron una probabilidad significativamente mayor de tener una carga viral indetectable después de 96 semanas en comparación con atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir, pero también una mayor probabilidad de desarrollar resistencia tras el fracaso virológico.(Lennox)

En el estudio FLAMINGO, una proporción significativamente mayor de personas que recibieron dolutegravir más dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIN) tuvieron una carga viral indetectable después de 96 semanas en comparación con darunavir/ritonavir (80% frente a 68%). La diferencia entre los brazos fue más pronunciada en los participantes con una carga viral basal elevada (> 100.000 copias/ml) (82% frente al 52% de respuesta hasta la semana 96) y en las personas que tomaban la combinación tenofovir/emtricitabina (79% frente al 64%). La falta de respuesta virológica al tratamiento (dolutegravir 8%; darunavir/ritonavir 12%) y la falta de respuesta por otros motivos (dolutegravir 12%; darunavir/ritonavir 21%) se produjeron con menor frecuencia con dolutegravir. (Molina)

En el caso de las personas con experiencia en el tratamiento antirretroviral, el estudio TITAN comparó darunavir/ritonavir dos veces al día (600 mg/100 mg) con cápsulas de lopinavir/ritonavir dos veces al día (en la formulación anterior de 400 mg/100 mg), más un régimen de fondo optimizado seleccionado mediante pruebas de resistencia.

Tras 48 semanas de tratamiento, el análisis por intención de tratar mostró que el 77% de los asignados al azar a recibir darunavir tenían una carga viral inferior a 400 copias/ml, en comparación con el 68% de los asignados al azar a recibir lopinavir/ritonavir. Esto fue estadísticamente significativo y se consideró que darunavir/ritonavir era superior a lopinavir/ritonavir en cuanto a la supresión virológica. Se observó una diferencia similar cuando se comparó la proporción de personas con una carga viral inferior a 50 copias/ml en la semana 48. (Madruga) Sobre la base de este estudio, se autorizó el uso del fármaco en la UE para todas las personas con experiencia en el tratamiento antirretroviral.

La dosis de 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir una vez al día también es adecuada para algunas personas con experiencia en el tratamiento. El ensayo aleatorizado y abierto ODIN descubrió que esta dosis de una vez al día era tan eficaz para suprimir la carga viral después de 48 semanas como una dosis de 600 mg dos veces al día en personas con experiencia en el tratamiento que no presentaban mutaciones de resistencia a darunavir al inicio del ensayo. La dosis de una vez al día también tenía menos probabilidades de provocar alteraciones lipídicas. (Cahn)

El estudio GRACE, de etiqueta abierta, descubrió que 600/100 mg de darunavir/ritonavir dos veces al día, además de un tratamiento de fondo optimizado, fue igualmente eficaz en mujeres y hombres después de 48 semanas. Hubo pocas diferencias en cuanto a los efectos secundarios, salvo que las mujeres eran algo más propensas a declarar náuseas. (Currier)

Se ha advertido que el 0,5% de las personas que tomaron darunavir/ritonavir durante su desarrollo clínico fueron diagnosticadas de hepatitis inducida por el medicamento. Véase la sección Efectos secundarios más adelante para obtener más información sobre este tema.

Tomándolo

Darunavir está autorizado tanto en la Unión Europea como en Estados Unidos para su uso en personas sin tratamiento y con experiencia en el mismo.

En noviembre de 2012, un comprimido de 800 mg recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, y fue aprobado en Europa en enero de 2013. Esta dosis está aprobada para adultos sin tratamiento o con experiencia en el mismo, sin resistencia al darunavir, tomada con 100 mg de ritonavir. Permite tomar un comprimido de darunavir una vez al día.

Darunavir 800mg también está aprobado para su uso con una dosis de refuerzo de 150mg de cobicistat. También está disponible un comprimido de dosis fija que contiene darunavir y cobicistat. Véase Rezolsta para más detalles.

Las personas con experiencia en el tratamiento deben tomar 600 mg dos veces al día reforzados con ritonavir 100 mg. Las personas con experiencia en el tratamiento sin mutaciones de resistencia asociadas a darunavir y con una carga viral inferior a 100.000 copias/ml pueden tomar una dosis de 800 mg una vez al día, reforzada con cobicistat.

Darunavir debe tomarse con alimentos.

La mayoría de los estudios de interacción entre medicamentos utilizaron la dosis de dos veces al día de darunavir reforzado. Hasta que se disponga de más datos, debe considerarse la posibilidad de administrar una dosis de dos veces al día cuando darunavir se utilice con efavirenz, nevirapina y etravirina en personas con experiencia en el tratamiento. Sin embargo, en combinación con raltegravir y maraviroc, la dosis diaria es una opción. No se recomienda el uso de lopinavir/ritonavir ni de saquinavir con darunavir debido a la disminución significativa de la concentración sérica de darunavir que se produce cuando estos medicamentos se utilizan conjuntamente.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios comunes de darunavir incluyen elevación de los lípidos, diabetes, insomnio, dolor de cabeza, mareos, neuropatía periférica, diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal. También son frecuentes las erupciones cutáneas, el picor, el cansancio y la fatiga.

La Agencia Europea de Medicamentos y la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. han emitido una advertencia sobre los problemas hepáticos relacionados con darunavir. Alrededor del 0,5% de las personas que tomaron darunavir/ritonavir durante su desarrollo clínico fueron diagnosticadas de hepatitis inducida por el medicamento. Las personas con problemas hepáticos preexistentes, incluida la infección por hepatitis B o hepatitis C, tenían un mayor riesgo de desarrollar dicha complicación. No se recomienda un ajuste de la dosis de darunavir/ritonavir para las personas con problemas hepáticos leves o moderados, pero la etiqueta del producto en EE.UU. señala ahora que el medicamento no se recomienda para las personas con problemas hepáticos graves.

La función hepática debe controlarse en todas las personas antes de iniciar el tratamiento con darunavir/ritonavir, y el control de los niveles de ALT/AST debe aumentarse en las personas con problemas hepáticos preexistentes durante los primeros meses de tratamiento con el medicamento. Si un individuo experimenta un empeoramiento de su función hepática, o si desarrolla síntomas sugestivos de hepatitis inducida por el medicamento (cansancio, pérdida de peso, náuseas, coloración amarillenta de la piel, orina oscura, dolor en el hígado o agrandamiento del hígado) se recomienda a los médicos que consideren la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento con darunavir/ritonavir.

Resistencia

Un subanálisis de la resistencia en los datos agrupados de POWER 1, 2 y 3 de 24 semanas (utilizando 600 mg de darunavir/100 mg de ritonavir en dosis de dos veces al día) en personas con experiencia en el tratamiento mostró que darunavir tiene una alta barrera genética a la resistencia y que se requiere un gran número de mutaciones de fondo de darunavir para que se desarrolle resistencia. (de Meyer)

Interacciones con otros medicamentos

Darunavir (Prezista) se descompone a través del sistema del citocromo 3A4 en el hígado.

Las personas que toman darunavir no deben tomar los siguientes medicamentos:

• Alfuzosina
• Astemizol
• Carbamazepina (Tegretol)
• Cisaprida
• Colchicina en personas con insuficiencia renal renal o hepática
• Dihidroergotamina
• Ergonovina
• Tartrato de ergotamina (Cafergot / Migril)
• Hipericina (St John’s wort)
• Lovastatina
• Metilergonovina
• Midazolam (Hypnovel)
• Fenobarbital
• Fenitoína (Epanutin)
• Pimozida (Orap)
• Rifampicina (Rifadin / Rimactane)
• Simvastatina (Zocor)
• Terfenadina
• Triazolam.

Los siguientes medicamentos pueden requerir un ajuste de la dosis en personas que toman darunavir, o pueden requerir que se altere la dosis de darunavir. Hasta que se disponga de más datos, deben utilizarse con darunavir con precaución:

• Atorvastatina (Lipitor)
• Bepidril
• Ciclosporina (Neoral / Sandimmun)
• Dexametasona
• Efavirenz (Sustiva)
• Felodipino (Plendil)

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• Propionato de fluticasona (Flixotide)
• Indinavir (Crixivan)
• Itraconazol (Sporanox)
• Ketoconazol (Nizoral)
• Lidocaína
• Clorhidrato de metadona (Methadose)
• Hidrocloruro de nicardipino (Cardene / Cardene SR)
• Nifedipino (Adalat / Adalat LA / Adalat Retard / Adipine MR / Adipine XL / Cardilate MR / Coracten SR / Coracten XL / Fortipine LA 40 / Hypolar Retard 20 / Nifedipress MR / Nifopress Retard / Slofedipine / Slofedipine XL / Tensipine MR)
• Paroxetina (Seroxat)
• Pravastatina sódica (Lipostat)
• Rifabutina (Mycobutin)
• Ritonavir-lopinavir potenciado (Kaletra)
• Sulfato de quinidina
• Sertralina (Lustral)
• Sildenafilo (Viagra), se recomienda una dosis reducida. Sildenafilo está contraindicado si se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.
• Sirolimus (Rapamune)
• Tacrolimus (Prograf)
• Tadalafil (Cialis), se recomienda una dosis reducida
• Hidrocloruro de trazodona (Molipaxin)
• Vardenafilo (Levitra), se recomienda una dosis reducida
• Voriconazol (Vfend)
• Warfarina sódica.

Las mujeres que utilizan etinilestradiol o noretidrona como anticonceptivo hormonal pueden experimentar una reducción de los niveles del anticonceptivo si toman darunavir. Se recomiendan métodos anticonceptivos adicionales o alternativos.

Darunavir no debe tomarse con los antivirales de acción directa contra la hepatitis C elbasvir/grazoprevir (Zepatier), simeprevir (Olysio), paritaprevir, ombitasvir y dasabuvir (Viekirax). No es necesario ajustar la dosis de otros antivirales de acción directa.

Niños

Darunavir no es adecuado para su uso en niños menores de 3 años. La dosis para los niños está determinada por el peso del niño; el peso mínimo requerido para el tratamiento con darunavir/ritonavir es de 10 kg. Darunavir está disponible en forma líquida o de comprimidos y debe reforzarse con ritonavir en comprimidos o líquido. No se recomienda el uso de cobicistat en niños.

Embarazo

Darunavir/ritonavir debe utilizarse en el embarazo sólo si los beneficios superan los riesgos. Se han observado niveles sanguíneos más bajos de darunavir durante el embarazo, lo que implica un mayor riesgo de fracaso del tratamiento y posterior resistencia al fármaco en este momento.