KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

DUAVEE kombinerer konjugerede østrogener med bazedoxifen. Konjugerede østrogener og bazedoxifen virker ved at binde sig til og aktivere østrogenreceptorer (ER) α og β, som varierer i forhold fra væv til væv. Konjugerede østrogener består af flere østrogener og er agonister af ER- α og β. Bazedoxifen er en østrogenagonist/antagonist, der virker som en agonist i nogle østrogenfølsomme væv og en antagonist i andre (f.eks. uterus). Parring af konjugerede østrogener med bazedoxifen giver en sammensat virkning, der er specifik for hvert enkelt målvæv. Bazedoxifenkomponenten reducerer risikoen for endometriehyperplasi, som kan forekomme med den konjugerede østrogenkomponent.

Farmakodynamiske undersøgelser er ikke udført med DUAVEE.

Farmakokinetik

Absorption

Efter indgift af flere doser af konjugerede østrogener 0.45 mg/bazedoxifen 20 mg til raske kvinder, der var naturligt postmenopausale eller havde gennemgået bilateral ooporektomi, er de gennemsnitlige farmakokinetiske parametre ved steady state på dag 10 for konjugerede østrogener (baseline justeret for total østron) og bazedoxifen opsummeret i tabel 2.

Tabel 2: Gennemsnitlige ± SD farmakokinetiske parametre ved stabil tilstand (n=24)

	C max (ng/mL)	Tmax (hr)	AUCss (nghr/mL)
Baseline-justeret total Estron	2.6 ± 0,8	6,5 ± 1,6	35 ± 12
	Bazedoxifen	6,9 ± 3,9	2,5 ± 2.1	71 ± 34

Resultater fra monoterapistudier med konjugerede østrogener eller bazedoxifenkomponenter i DUAVEE, er anført nedenfor:

Konjugerede østrogener er opløselige i vand og absorberes godt fra mave-tarmkanalen efter frigivelse fra lægemiddelformuleringen.

Bazedoxifen udviser en lineær stigning i plasmakoncentrationerne for enkeltdoser fra 0,5 mg op til 120 mg og flere daglige doser fra 1 mg til 80 mg. Den absolutte biotilgængelighed af bazedoxifen er ca. 6 %.

Fødevareeffekt

I en enkeltdosis, crossover-undersøgelse hos 23 postmenopausale kvinder, der fik konjugerede østrogener 0,625 mg/bazedoxifen 20 mg sammen med et måltid med højt fedtindhold/højt kalorieindhold, øgede fødevarerne AUC0-inf af bazedoxifen med 25 %. Cmax af bazedoxifen var uændret.

Distribution

Distributionen af konjugerede østrogener og bazedoxifen efter indgift af DUAVEE er ikke blevet undersøgt.

Resultater fra monoterapistudier med konjugerede østrogener eller bazedoxifen, som er bestanddele af DUAVEE, er anført nedenfor:

Distributionen af eksogene østrogener svarer til distributionen af endogene østrogener. Østrogener er vidt udbredt i kroppen og findes generelt i højere koncentrationer i kønshormonmålorganerne. Østrogener cirkulerer i blodet stort set bundet til kønshormonbindende globulin (SHBG) og albumin.

Efter intravenøs (IV) indgift af en 3 mg dosis bazedoxifen er fordelingsvolumenet 14,7 ± 3,9 L/kg. Bazedoxifen er stærkt bundet (98 %-99 %) til plasmaproteiner in vitro, men binder ikke til SHBG.

Metabolisme

Den metaboliske disposition af konjugerede østrogener og bazedoxifen, efter indgift af DUAVEE, er ikke blevet undersøgt.

Resultater fra monoterapistudier med konjugerede østrogener eller bazedoxifen, som er komponenter i DUAVEE, er anført nedenfor:

Ekogene østrogener metaboliseres på samme måde som endogene østrogener. Cirkulerende østrogener eksisterer i en dynamisk ligevægt af metaboliske interkonverteringer. 17-β østradiol omdannes reversibelt til østron, og begge kan omdannes til østriol, som er den vigtigste metabolit i urinen. Hos postmenopausale kvinder findes en betydelig del af de cirkulerende østrogener som sulfatkonjugater, især estronsulfat, der fungerer som et cirkulerende reservoir for dannelse af mere aktive østrogener.

Den metaboliske disposition af bazedoxifen er blevet bestemt efter oral indgift af 20 mg radiomærket bazedoxifen. Bazedoxifen metaboliseres i vid udstrækning hos kvinder. Glucuronidering er den vigtigste metaboliske vej. Der ses kun lidt eller ingen cytokrom P450-formidlet metabolisme. Bazedoxifen-5-glucuronid er den vigtigste cirkulerende metabolit. Koncentrationerne af dette glucuronid er ca. 10 gange højere end koncentrationerne af uændret lægemiddel i plasma.

Udskillelse

Efter indgivelse af en enkelt dosis af konjugerede østrogener/bazedoxifen elimineres baselinejusteret total østron (som repræsenterer konjugerede østrogener) med en halveringstid på ca. 17 timer. Bazedoxifen elimineres med en halveringstid på ca. 30 timer. Steady-state-koncentrationer opnås i anden uge efter en gang daglig administration.

Resultater fra monoterapistudier med konjugerede østrogener eller bazedoxifen, komponenter i DUAVEE, er anført nedenfor:

De konjugerede østrogenkomponenter, 17β-estradiol, østron og østriol udskilles i urinen sammen med glucuronid- og sulfatkonjugater.

Clearance af bazedoxifen er 0,4 ± 0,1 L/h/kg baseret på intravenøs administration. Den vigtigste udskillelsesvej efter oral indgift af 20 mg radioaktivt mærket bazedoxifen er via biliær udskillelse, efterfulgt af elimination i fæces (~85%), med < 1% af den radioaktive dosis elimineret i urinen. På baggrund af disse resultater forventes det, at bazedoxifen gennemgår enterohepatisk genanvendelse fra tarmen tilbage til den systemiske cirkulation, og derfor kan nogle lægemidler potentielt interferere med bazedoxifen-genanvendelsesprocessen i tarmen ved forskellige mekanismer, hvilket resulterer i et fald i den systemiske eksponering.

Anvendelse i specifikke befolkningsgrupper

Pædiatrisk

Farmakokinetikken af konjugerede østrogener/bazedoxifen tabletter er ikke blevet evalueret i en pædiatrisk population .

Geriatrisk

Indflydelsen af alder på farmakokinetikken af konjugerede østrogener/bazedoxifen tabletter er ikke blevet evalueret.

Ingen farmakokinetiske undersøgelser med konjugerede østrogener blev udført i specifikke populationer, herunder kvinder over 75 år.

Farmakokinetikken af en enkeltdosis på 20 mg bazedoxifen, blev evalueret hos postmenopausale kvinder. I gennemsnit, sammenlignet med kvinder i alderen 51 til 64 år (n=8), viste kvinder i alderen 65 til 74 år (n=8) en 1,5-dobbelt stigning i AUC, og kvinder ≥ 75 år (n=8) viste en 2,6-dobbelt stigning i AUC.

Renal svækkelse

Den farmakokinetik af konjugerede østrogener/bazedoxifen tabletter er ikke blevet evalueret hos kvinder med nedsat nyrefunktion .

Hepatisk svækkelse

Farmakokinetikken af konjugerede østrogener/bazedoxifen tabletter er ikke blevet evalueret hos kvinder med nedsat leverfunktion .

Ingen farmakokinetiske undersøgelser med konjugerede østrogener er udført i specifikke populationer, herunder kvinder med nedsat leverfunktion.

En enkelt dosis bazedoxifen 20 mg blev givet til faste, raske (N=18) og leverinsufficiente postmenopausale kvinder. Hos seks patienter med let nedsat leverfunktion (Child Pugh klasse A) steg Cmax og AUC af bazedoxifen med henholdsvis 67 % og 143 % sammenlignet med raske personer. Hos seks patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh Class B) steg Cmax og AUC af bazedoxifen med henholdsvis 32 % og 109 % sammenlignet med raske forsøgspersoner. Hos seks patienter med svær leverinsufficiens (Child Pugh Class C) steg Cmax og AUC for bazedoxifen med henholdsvis 20 % og 268 % sammenlignet med raske forsøgspersoner. Halveringstiden blev forlænget fra 32 til 50 timer hos patienter med svær leverinsufficiens sammenlignet med raske forsøgspersoner.

Kropsmasseindeks

I en klinisk undersøgelse blev en enkelt dosis DUAVEE (konjugerede østrogener 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg) administreret til 12 overvægtige og 12 ikke-overvægtige postmenopausale kvinder. Hos overvægtige personer var den systemiske eksponering (AUC0-72) af total østron 2 % lavere, og den systemiske eksponering (AUC0-inf) af total equilin og bazedoxifen var henholdsvis 32 % og 13 % lavere sammenlignet med ikke-overvægtige personer.

Lægemiddelinteraktioner

Virkning af samtidig indgivne lægemidler på farmakokinetikken af konjugerede østrogener/bazedoxifen

I en undersøgelse af lægemiddelinteraktioner blev itraconazol 200 mg, en stærk CYP3A4-hæmmer, blev administreret med morgenmad til 24 postmenopausale kvinder i 4 dage, efterfulgt af en femte dosis af itraconazol 200 mg med morgenmad og DUAVEE på dag 5 (3 timer efter itraconazol). Itraconazol 200 mg blev fortsat i yderligere 2 dage efter den fælles administration af itraconazol 200 mg og DUAVEE. Efter samtidig administration af DUAVEE og itraconazol steg baselinejusteret total østron Cmax og AUC0-72 med henholdsvis 9 % og 9 %, total equilin Cmax og AUC0-72 steg med henholdsvis 11 % og 5 %, og bazedoxifen Cmax og AUC0-inf steg med henholdsvis 11 % og 40 % sammenlignet med forsøgspersoner, der blev behandlet med DUAVEE alene.

Effekt af samtidig indgivne lægemidler på farmakokinetikken af bazedoxifen

Konjugerede østrogener

Konjugerede østrogener 0,625 mg blev administreret alene i 6 på hinanden følgende dage forud for samtidig indgivelse af en enkelt dosis på 20 mg bazedoxifen og konjugerede østrogener 0,625 mg hos 30 postmenopausale kvinder. Konjugerede østrogener 0,625 mg blev fortsat i yderligere 2 dage efter den fælles indgift af bazedoxifen og konjugerede østrogener. Cmax af bazedoxifen steg med 3 % og AUC af bazedoxifen faldt med 6 %.

Ibuprofen

En enkelt dosis ibuprofen 600 mg blev givet sammen med en bazedoxifen 20 mg kapsel til 12 postmenopausale kvinder efter en faste natten over. Samtidig indgift af ibuprofen og bazedoxifen øgede Cmax og AUC af bazedoxifen med henholdsvis 18 % og 7 %.

Atorvastatin

Atorvastatin 20 mg blev givet én gang sammen med bazedoxifen 40 mg til tredive postmenopausale kvinder. Samtidig administration af atorvastatin og bazedoxifen nedsatte Cmax af bazedoxifen med 3 % og øgede AUC af bazedoxifen med 6 %.

Azithromycin

Azithromycin 500 mg blev givet en gang dagligt i 8 på hinanden følgende dage til tredive postmenopausale kvinder. Azithromycin 500 mg og en bazedoxifen 40 mg tablet blev administreret sammen på dag 9. Azithromycin 250 mg administration en gang dagligt fortsatte på dag 10 til 13. Samadministration af azithromycin og bazedoxifen øgede Cmax af bazedoxifen med 6 % og nedsatte AUC af bazedoxifen med 15 %.

Aluminium- og magnesiumhydroxid

En enkeltdosis på 460 mg aluminiumhydroxid og 400 mg magnesiumhydroxid blev givet sammen med en bazedoxifen 40 mg tablet til 30 postmenopausale kvinder efter en faste natten over. Samtidig indgift af aluminium/magnesiumhydroxid og bazedoxifen nedsatte Cmax af bazedoxifen med 8 % og øgede AUC af bazedoxifen med 7 %.

Effekt af bazedoxifen på farmakokinetikken af samtidig administrerede lægemidler

Konjugerede østrogener

Bazedoxifen 20 mg blev administreret alene i 8 på hinanden følgende dage forud for samtidig administration af en enkelt dosis af konjugerede østrogener 0,625 mg og bazedoxifen 20 mg hos 26 postmenopausale kvinder. Bazedoxifen 20 mg blev fortsat i yderligere 2 dage efter samtidig indgift af bazedoxifen og konjugerede østrogener. Cmax og AUC af ukonjugeret østron steg med henholdsvis 11 % og 3 %. Cmax og AUC af ukonjugeret equilin steg med henholdsvis 17 % og 14 %.

Ibuprofen

En enkelt dosis bazedoxifen 20 mg kapsel blev givet sammen med en enkelt dosis ibuprofen 600 mg til 12 faste, postmenopausale kvinder. Samtidig indgift af bazedoxifen og ibuprofen øgede Cmax af ibuprofen med 6 %. AUC for ibuprofen var uændret.

Atorvastatin

Bazedoxifen 40 mg blev givet i 8 på hinanden følgende dage forud for samtidig administration af bazedoxifen 40 mg og atorvastatin 20 mg. Samtidig indgift af bazedoxifen og atorvastatin nedsatte Cmax af atorvastatin med 14 %. AUC for atorvastatin var uændret. Cmax og AUC af 2-OH atorvastatin blev nedsat med henholdsvis 18% og 8%.

Animal Toxicologi Og/Og Farmakologi

I et 12-måneders studie hos ovariectomerede rotter blev samadministration af konjugerede østrogener (2.5 mg/kg/dag) og bazedoxifen (0,1, 0,3 eller 1 mg/kg/dag) forhindrede tab af knoglemasse ved rygsøjlen, lårbenet og skinnebenet med samtidig opretholdelse af biomekaniske styrkeparametre.

Kliniske undersøgelser

Behandling af moderate til svære vasomotoriske symptomer forbundet med overgangsalderen hos kvinder med en livmoder

Sikkerheden og virkningen af DUAVEE som behandling af moderate til svære vasomotoriske symptomer forbundet med overgangsalderen blev fastslået i et 12 ugers randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie (studie 3). Studie 3 omfattede i alt 318 kvinder i alderen 42-64 år (gennemsnitsalder 53 år), som havde mindst 7 moderate til svære hedeture pr. dag eller mindst 50 pr. uge ved baseline. Det gennemsnitlige antal år siden overgangsalderen var 4,5 år, og alle kvinderne gennemgik en naturlig overgangsalder. I alt 127 kvinder blev tildelt DUAVEE og 63 kvinder blev tildelt placebo.

I studie 3 reducerede DUAVEE signifikant antallet og sværhedsgraden af moderate til svære hedeture, som målt ved den daglige sværhedsgradsscore, sammenlignet med placebo i uge 4 og 12. Ændringen fra baseline i antallet og sværhedsgraden af moderate til svære hedeture observeret og forskellen i forhold til placebo i studie 3 er vist i tabel 3.

Tabel 3: Justeret gennemsnitlig ændring fra baseline i den gennemsnitlige daglige hyppighed og sværhedsgrad af hedeture (studie 3)

	Hyppighed		Sværhedsgrad
	DUAVEE	Placebo	DUAVEE	Placebo
N	122	63	122	63
Basislinje	10.3	10.5	2.3	2,3
Vejr 4
Middelværdi af ændring1	-5,9	-2,8	-0.6	-0,1
Behandlingsforskel2	-3,1 (-4,4, -1,7)*	—	-0,5 (-0,7, -0.3)*	—
Uge 12
Middelværdi af ændring1	-7.6	-4.9	-0.9	-0.9	-0.3
	Behandlingsforskel2	-2,7 (-3,8, -1,6)*	—	-0,6 (-0,9, -0,4)*	—
*p<0.001 1 Ændring fra baseline ved hjælp af ANCOVA-model 2 Baseret på rå dataanalyse ved hjælp af ANCOVA-model: Forskel= Behandling + Baseline + Sted

Forebyggelse af postmenopausal osteoporose hos kvinder med en livmoder

Sikkerheden og virkningen af DUAVEE til forebyggelse af postmenopausal osteoporose blev påvist i studie 1 og studie 2.

Studie 1 var et 24-måneders, dobbeltblindet, randomiseret, placebo- og aktivt kontrolleret studie, der evaluerede sikkerheden og virkningen af flere kombinationer af konjugeret østrogen/bazedoxifen (herunder konjugeret østrogen 0,45 mg/bazedoxifen 20 mg) sammenlignet med placebo. Det primære endepunkt i undersøgelsen var forekomsten af endometriehyperplasi i år 1. Ændring i knoglemineraltæthed ved lænderyggen i år 2 var det vigtigste sekundære endepunkt, som blev vurderet i to undergrupper af patienter (delundersøgelse I og delundersøgelse II). Patienter, der blev indskrevet i delundersøgelse I, skulle være mere end 5 år postmenopausale, have en T-score for lænderygsøjlen eller den samlede hofte på -1 til -2,5 og have mindst én yderligere risikofaktor for osteoporose (f.eks. kaukasisk race, osteoporose i familien, tidlig overgangsalder, tynd/smal statur, inaktiv livsstil, tobaksmisbrug). De, der indgik i delundersøgelse II, skulle være 1-5 år postmenopausale og have mindst én yderligere risikofaktor for osteoporose. I alt 3 397 kvinder i alderen 40-75 år (gennemsnitsalder på 56 år) blev indskrevet i den samlede undersøgelse. Delundersøgelse I omfattede i alt 1.454 kvinder (182 kvinder, der modtog DUAVEE) med gennemsnitlige baseline T-scores på -1,43 og -1,52 i henholdsvis DUAVEE- og placebogruppen. Delundersøgelse II omfattede i alt 861 kvinder (med 111 kvinder, der modtog DUAVEE) med gennemsnitlige baseline T-scores på -0,81 og -0,94 i henholdsvis DUAVEE- og placebogruppen. Kvinderne tog også calcium (600-1200 mg) og D-vitamin (200-400 IE) dagligt.

I disse delstudier øgede behandling med DUAVEE signifikant knoglemineraltætheden (BMD) i lænderyggen efter 24 måneder sammenlignet med placebo i begge grupper af postmenopausale kvinder (tabel 4).

Tabel 4: Resultater for knoglemineraltæthed i lænderyggen efter 24 måneder (Studie 1)

	DUAVEE	Placebo
Mellem 1 og 5 år postmenopausalt
	N	95	95
	% gennemsnitlig ændring	1.72	-1,90
	forskel fra placebo (95% C.I.)	3,62 (2,64, 4,60)*
Mere end 5 år efter ménopausen
	N	155	151
	% gennemsnitlig ændring	1.64	-1,47
	Difference fra placebo (95% C.I.)	3,11 (2,29, 3.93)*	–
* p-værdi < 0,001 ** Justerede gennemsnitlige ændringer, konfidensintervaller og p-værdier baseret på en ANCOVA-model med behandling og region (USA eller ikke USA) som faktorer og baseline BMD-værdi og antal år siden overgangsalderen som kovariater ved hjælp af den modificerede behandlingsintentionspopulation med sidste observation fremført. Undersøgelse 1 udelukker de forsøgspersoner med manglende kildedokumentation.

I undersøgelse 1 øgede behandling med DUAVEE også signifikant den samlede hofte-BMD. Behandlingsforskellen (eller forskellen fra placebo) i total hofte-BMD efter 24 måneder var 1,96 % (DUAVEE minus placebo) hos kvinder, der havde været postmenopausale i mellem 1 og 5 år, og 1,73 % (DUAVEE minus placebo) hos kvinder, der havde været postmenopausale i mere end 5 år.

Studie 2 var et 12-måneders, dobbeltblindet, randomiseret, placebo- og aktivt-kontrolleret studie. Det primære endepunkt var forekomsten af endometriehyperplasi efter 12 måneder. Forebyggelsen af osteoporose blev vurderet i et delstudie, som omfattede kvinder (n=590), der var mindre end 5 år postmenopausale (gennemsnit 2,5 år). Den gennemsnitlige T-score ved baseline i delstudiet var -0,91 i DUAVEE-gruppen og -0,95 i placebogruppen. Gennemsnitsalderen for kvinder (n=135), der tog DUAVEE, var 53 år (interval 46-60 år). Kvinderne tog også calcium (600 mg) og D-vitamin (400 IE) dagligt.

I studie 2 øgede behandling med DUAVEE signifikant den gennemsnitlige BMD i lænderyggen (behandlingsforskel, 1,51 %), efter 12 måneder sammenlignet med placebo hos kvinder, der havde været postmenopausale i mellem 1 og 5 år. Behandling med DUAVEE øgede også den samlede BMD i hoften. Behandlingsforskellen i total BMD i hoften efter 12 måneder var 1,21 %.

Virkninger på endometriet

Virkninger af DUAVEE på endometriehyperplasi og endometriemalignitet blev vurderet i studie 1 og studie 2. Populationen, der kunne evalueres med hensyn til effekt, omfattede patienter, der havde taget mindst én dosis DUAVEE, havde endometriebiopsier ved baseline og efter baseline eller var blevet diagnosticeret med hyperplasi. Ved endometriebiopsi var forekomsten af endometriehyperplasi eller malignitet for DUAVEE under 1 % i begge studier (se tabel 5).

Tabel 5: Incidens af endometriehyperplasi eller malignitet ved måned 12 og måned 24

Behandlingsgruppe	Måned	Studie 1*		Studie 2*
		% (n/N)	1 – Sided 95% UL	% (n/N)	1 – Sided 95% UL
DUAVEE	12	0.00% (0/336)	0.89	0.30% (1/335)	1.41
	24	0.68% (2/294)	2.13	—	—
UL = Øvre grænse * = Efficacy Evaluable population

Effekter på uterin blødning og spotting

Uterin blødning eller spotting blev evalueret i to kliniske studier (studie 1 og 2) ved hjælp af daglig dagbog. I studie 1 var den kumulative amenoré på år 1 83 % hos kvinder, der blev behandlet med DUAVEE, og 85 % hos kvinder, der fik placebo. I studie 2 var den kumulative amenoré i år 1 88 % hos kvinder, der blev behandlet med DUAVEE, og 84 % hos kvinder, der fik placebo.

Womenâ € ™ s Health Initiative Studies

WHI indskrev ca. 11.000 overvejende raske postmenopausale kvinder for at vurdere risici og fordele ved daglige orale konjugerede østrogener 0,625 mg sammenlignet med placebo i forhold til forebyggelse af visse kroniske sygdomme. Det primære endepunkt var forekomsten af CHD (defineret som ikke-dødelig MI, silent MI og CHD-død), med invasiv brystkræft som det primære negative resultat. Et “globalt indeks” omfattede den tidligste forekomst af KOL, invasiv brystkræft, slagtilfælde, PE, kolorektal cancer, hoftefraktur eller død af anden årsag. Disse delundersøgelser evaluerede ikke virkningerne af konjugerede østrogener på menopausale symptomer.

WHI-østrogen-alone-delundersøgelsen blev stoppet tidligt, fordi der blev observeret en øget risiko for slagtilfælde, og det blev vurderet, at der ikke ville blive indhentet yderligere oplysninger om risici og fordele ved østrogen-alone i forhold til de forudbestemte primære endepunkter.

Resultaterne af østrogen-alone-understudiet, som omfattede 10.739 kvinder (gennemsnitlig alder 63 år, interval 50 til 79 år; 75,3 procent hvide, 15,1 procent sorte, 6,1 procent latinamerikanske, 3,6 procent andre), efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år er præsenteret i tabel 6.

Tabel 6: Relativ og absolut risiko set i Estrogen Alone Substudy of WHIa

Event	Relativ risiko CE vs. Placebo (95% nCIb)	CE n = 5.310	Placebo N = 5.429
		Absolute risiko pr. 10.000 kvindeår
CHD-hændelserc	0.95 (0,78-1,16)	54	57
Non-fatal MIc	0,91 (0,73-1,14)	40	43
	CHD-dødsfaldc	1.01 (0,71-1,43)	16	16
	Alle slagtilfældec	1,33 (1,15-1.68)	45	33
Iskæmisk slagtilfc	1,55 (1,19-2,01)	38	25
	Dyb venetrombosisc,d	1.47 (1,06-2,06)	23	15
Pulmonalembolic	1,37 (0,90-2,07)	14	10
	Invasiv brystkræftc	0.80 (0,62-1,04)	28	34
Kolorectal cancere	1,08 (0,75-1,55)	17	16
	Hoftebrudc	0,65 (0,45-0.94)	12	19
Vertebralfrakturerc,d	0,64 (0,44-0,93)	11	18
	Underarms-/ håndledsfrakturerc,d	0,58 (0,47-0.72)	35	59
	Frakturer i altc,d	0,71 (0,64-0,80)	144	197
Dødsfald som følge af anden årsagese,f	1,08 (0,88-1.32)	53	50
	Dødelighed i altc,d	1,04 (0,88-1,22)	79	75
Globalt indeksg	1.02 (0,92-1,13)	206	201
a Tilpasset fra en lang række WHI-publikationer. WHI-publikationer kan ses på www.nhlbi.nih.gov/whi. b Nominelle konfidensintervaller ujusteret for multiple looks og multiple sammenligninger. c Resultater er baseret på centralt bedømte data for en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år. d Ikke inkluderet i “globalt indeks”. e Resultater er baseret på en gennemsnitlig opfølgning på 6,8 år. f Alle dødsfald, undtagen på grund af bryst- eller kolorektal cancer, decideret eller sandsynlig KOL, PE eller cerebrovaskulær sygdom. g En delmængde af begivenhederne blev kombineret i et “globalt indeks”, defineret som den tidligste forekomst af KOL-hændelser, invasiv brystkræft, slagtilfælde, PE, endometriecancer, kolorektal cancer, hoftebrud eller død på grund af andre årsager.

Den absolutte overrisiko pr. 10.000 kvindeår i gruppen, der blev behandlet med CE-alone, var 12 flere slagtilfælde, mens den absolutte risikoreduktion pr. 10.000 kvindeår var 7 færre hoftebrud. Den absolutte overrisiko for de hændelser, der indgik i det “globale indeks”, var en ikke-signifikant overrisiko på 5 hændelser pr. 10 000 kvindeår. Der var ingen forskel mellem grupperne med hensyn til dødelighed af alle årsager.

Ingen samlet forskel for primære KOL-hændelser (ikke-dødelig MI, silent MI og KOL-død) og invasiv brystkræftforekomst hos kvinder, der fik konjugerede østrogener alene sammenlignet med placebo, blev rapporteret i de endelige centralt bedømte resultater fra østrogen-alone-understudiet efter en gennemsnitlig opfølgning på 7 år.

De centralt bedømte resultater for slagtilfælde fra østrogen-alone-understudiet, efter en gennemsnitlig opfølgning på 7,1 år, rapporterede ingen signifikante forskelle i fordelingen af slagtilfælde-subtype eller sværhedsgrad, herunder slagtilfælde med dødelig udgang, hos kvinder, der fik konjugerede østrogener alene sammenlignet med placebo. Østrogen-alone øgede risikoen for iskæmisk slagtilfælde, og denne overrisiko var til stede i alle de undersøgte undergrupper af kvinder.

Tidspunktet for påbegyndelse af østrogen-alone-behandling i forhold til starten af overgangsalderen kan påvirke den samlede risiko-gevinstprofil. WHI-østrogen-alone-underundersøgelsen, stratificeret efter alder, viste hos kvinder i alderen 50 til 59 år en ikke-signifikant tendens til en reduceret risiko for KOL og samlet dødelighed .

Womenâ € ™ s Health Initiative Memory Study

Den supplerende WHIMS østrogen-alone undersøgelse af WHI indskrev 2.947 overvejende sunde hysterektomerede postmenopausale kvinder i alderen 65 til 79 år (45 procent var 65 til 69 år, 36 procent var 70 til 74 år, og 19 procent var 75 år og ældre) for at evaluere virkningerne af daglige konjugerede østrogener (0.625 mg)-alone på forekomsten af sandsynlig demens (det primære resultat) sammenlignet med placebo.

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 5,2 år var den relative risiko for sandsynlig demens for konjugerede østrogener-alone versus placebo 1,49 (95 procent CI, 0,83-2,66). Den absolutte risiko for sandsynlig demens for konjugerede østrogener-alone versus placebo var 37 versus 25 tilfælde pr. 10.000 kvindeår. Sandsynlig demens som defineret i denne undersøgelse omfattede Alzheimers sygdom (AD), vaskulær demens (VaD) og blandet type (med træk af både AD og VaD). Den mest almindelige klassifikation af sandsynlig demens i behandlingsgruppen og placebogruppen var AD. Da den supplerende undersøgelse blev udført på kvinder i alderen 65 til 79 år, er det ukendt, om disse resultater gælder for yngre postmenopausale kvinder .