KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Fenoldopam er en hurtigtvirkende vasodilator. Det er en agonist for D1 -lignende dopaminreceptorer og binder med moderat affinitet til α2-adrenoceptorer. Det har ingen signifikant affinitet for D2-lignende receptorer, α1- og β-adrenoceptorer, 5HT1- og 5HT2-receptorer eller muskarinreceptorer. Fenoldopam er en racemisk blanding, hvor R-isomeren er ansvarlig for den biologiske aktivitet. R-isomeren har ca. 250 gange højere affinitet for D1-lignende receptorer end sisomeren. I ikke-kliniske undersøgelser havde fenoldopam ingen agonistisk virkning på presynaptiske D2-lignende dopaminreceptorer eller α- eller β-adrenoceptorer, og det påvirkede heller ikke angiotensin-konverterende enzymaktivitet. Fenoldopam kan øge norepinephrinplasmakoncentrationen.

På dyr har fenoldopam vasodilaterende virkninger i koronar-, nyre-, mesenteriale og perifere arterier. Alle vaskulære senge reagerer dog ikke ensartet på fenoldopam. Vasodilaterende virkninger er blevet påvist i renale efferente og afferente arterioler.

Farmakodynamik

Mild til moderat hypertension

I en randomiseret dobbeltblind, placebokontrolleret 5-gruppestudie hos 32 patienter med mild til moderat essentiel hypertension (diastolisk blodtryk mellem 95 og 119 mm Hg), og et gennemsnitligt baseline-tryk på ca. 154/98 mm Hg og en hjertefrekvens på ca. 75 bpm, gav faste IV-infusioner af fenoldopam med fast hastighed dosisrelaterede reduktioner af systolisk og diastolisk blodtryk. Infusionerne blev opretholdt ved en fast hastighed i 48 timer. Tabel 4 viser resultaterne af undersøgelsen. Responsen indtrådte hurtigt ved alle infusionshastigheder, idet 15-minutters-responset udgjorde 50 til 100 % af 1 times-responset i alle grupper. Der var en vis antydning af delvis tolerance efter 48 timer i de 2 infusioner med højere doser, men en betydelig effekt varede ved gennem 48 timer. Når infusionerne blev stoppet, vendte blodtrykket gradvist tilbage til værdierne før behandling uden tegn på rebound. Denne undersøgelse tyder på, at der ikke er større respons på 0,8 mcg/kg/min end på 0,4 mcg/kg/min.

Tabel 4: Ændring i blodtryk og hjertefrekvens (gennemsnit ± SE) med fenoldopam hos let til moderat hypertensive voksne

	Dosering af lægemiddel (mcg/kg/min)
	Placebo n = 7	0.04 n = 7	0,1 n = 7	0,4 n = 5	0,1 n = 7	0,4 n = 5	0.8 n = 6
15 minutters infusion*
Systolisk BP (mmHg)		0 ± 6	-15 ± 6	-19 ± 8	-14 ± 4	-24 ± 6
Diastolisk blodtryk (mmHg)	0 ± 2	-5 ± 3	-12 ± 4	-15 ± 3	-20 ± 4
	Hjertefrekvens (bpm)	+2 ± 2	+3 ± 2	+5 ± 1	+16 ± 3	+19 ± 3
30 minutters infusion*
Systolisk blodtryk	-6 ± 5	-17 ± 6	-18 ± 6	-14 ± 8	-26 ± 6
Diastolisk BP	-6 ± 3	-7 ± 3	-16 ± 4	-14 ± 3	-20 ± 2
	Hjertefrekvens	+2 ± 2	+3 ± 2	+10 ± 2	+18 ± 3	+23 ± 3
1 time efter infusion*
Systolisk blodtryk	-15 ± 4	-22 ± 7	-22 ± 7	-26 ± 9	-22 ± 9
	Diastolisk BP	-5 ± 3	-9 ± 2	-18 ± 4	-19 ± 4	-21 ± 1
	Hjertefrekvens	+1 ± 3	+5 ± 2	+12 ± 3	+19 ± 4	+25 ± 4
4 timer efter infusion*
Systolisk blodtryk	-14 ± 5	-16 ± 9	-31 ± 15	-22 ± 11	-25 ± 7
	Diastolisk BP	-14 ± 8	-8 ± 4	-19 ± 9	-25 ± 3	-20 ± 1
	Hjertefrekvens	+5 ± 3	+6 ± 3	+10 ± 4	+21 ± 2	+27 ± 7
24 timer efter infusion*
Systolisk blodtryk	-20 ± 6	-23 ± 8	-35 ± 7	-22 ± 6	-23 ± 11
Diastolisk BP	-11 ± 6	-11 ± 5	-23 ± 10	-22 ± 5	-13 ± 3
	Hjertefrekvens	+6 ± 3	+5 ± 3	+13 ± 2	+17 ± 4	+15 ± 3
48 timer efter infusion*
Systolisk blodtryk	-12 ± 8	-31 ± 6	-22 ± 8	-9 ± 6	-14 ±10
	Diastolisk BP	-9 ± 5	-10 ± 6	-9 ± 7	-9 ± 2	-9 ± 3
Hjertefrekvens	+1 ± 2	0 ± 4	+1 ± 4	+12 ± 3	+8 ± 3

Hypertensive nødsituationer

I et multicenter, randomiseret, dobbeltblind sammenligning af fire infusionshastigheder, blev fenoldopam administreret som infusioner med konstant hastighed på 0.01, 0,03, 0,1 og 0,3 mcg/kg/min i op til 24 timer til 94 voksne patienter med hypertensive nødsituationer (defineret som diastolisk blodtryk ≥120 mmHg med tegn på kompromittering af slutorganfunktion, der involverer de kardiovaskulære, renale, cerebrale eller retinale systemer). Infusionshastigheden kunne fordobles efter en time, hvis det var klinisk indiceret. Der var dosisrelaterede, hurtigt indsættende fald i systolisk og diastolisk blodtryk og stigninger i hjertefrekvensen (tabel 5).

Tabel 5: Ændring i blodtryk og hjertefrekvens (gennemsnit ± SE) med fenoldopam hos voksne med hypertensive nødsituationer

	Dosering af lægemiddel mcg/kg/min
	0.01 n = 25	0,03 n = 24	0,1 n = 22	0.3 n = 23
Pre-Infusion Baseline
Systolisk BP (mmHg)	210 ± 21	208 ± 26	205 ± 24	211 ± 17
	Diastolisk blodtryk (mmHg)	136 ± 16	135 ± 11	133 ± 14	136 ± 15
Hjertefrekvens (bpm)	87 ± 20	84 ± 14	81 ± 19	80 ± 14
15 minutter efter infusion
Systolisk blodtryk	-5 ± 4	-7 ± 4	-16 ± 4	-19 ± 4
	Diastolisk BP	-5 ± 3	-8 ± 3	-12 ± 2	-21 ± 2
	Hjertefrekvens	-2 ± 3	+1 ± 1	+2 ± 1	+11 ± 2
30 minutters infusion
Systolisk blodtryk	-6 ± 4	-11 ± 4	-21 ± 3	-16 ± 4
	Diastolisk BP	-10 ± 3	-12 ± 3	-17 ± 3	-20 ± 2
	Hjertefrekvens	-2 ± 3	-1 ± 1	+3 ± 2	+12 ± 3
1 time efter infusion
Systolisk blodtryk	-5 ± 3	-9 ± 4	-19 ± 4	-22 ± 4
	Diastolisk BP	-8 ± 3	-13 ± 3	-18 ± 2	-23 ± 2
	Hjertefrekvens	-1 ± 3	0 ± 2	+3 ± 2	+11 ± 3
4 timer efter infusion
Systolisk blodtryk	-14 ± 4	-20 ± 5	-23 ± 4	-23 ± 4	-37 ± 4
	Diastolisk BP	-12 ± 3	-18 ± 3	-21 ± 3	-29 ± 3
	Hjertefrekvens	-2 ± 4	0 ± 2	+4 ± 2	+11 ± 2

Svær hypertension

To hundrede seksogtredive seksogtredive (236) voksne patienter med svær hypertension (DBP ≥120 mmHg), med eller uden kompromittering af slutorganer, blev randomiseret til i 2 åbne undersøgelser at modtage enten fenoldopam eller nitroprussid. Svarprocenten var 79 % (92/117) i fenoldopamgruppen og 77 % (90/119) i nitroprussidgruppen. Respons krævede et fald i det diastoliske blodtryk i rygliggende stilling til mindre end 110 mmHg, hvis baseline var mellem 120 og 150 mmHg, inklusive, eller med ≥40 mmHg, hvis baseline var ≥150 mmHg. Patienterne blev titreret til den ønskede effekt. For fenoldopam varierede dosis fra 0,1 til 1,5 mcg/kg/min; for nitroprussid varierede dosis fra 1 til 8 mcg/kg/min. Som i undersøgelsen af let til moderat hypertensive personer er størstedelen af den effekt, der ses efter 1 time, til stede efter 15 minutter. Den yderligere effekt, der ses efter 1 time, forekommer i alle grupper og er muligvis ikke lægemiddelrelateret (der var ingen placebogruppe til evaluering).

Hypertension hos pædiatriske patienter

I en randomiseret, multicenter, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse med dosisintervaller blev pædiatriske patienter randomiseret i lige store dele til 1 af 5 behandlingsgrupper:

0,05, 0,2, 0,8 eller 3,2 mcg/kg/min fenoldopam eller placebo. Fenoldopam eller placebo blev administreret som en blindet kontinuerlig IV-infusion i 30 minutter. Herefter blev der givet åben titrering af fenoldopam for at fremkalde hypotension eller normotension (defineret som middelarterielt tryk, MAP, mellem 50 og 80 mmHg for patienter > 1 måned gamle og MAP mellem 40 og 70 mmHg for patienter ≤ 1 måned). Syvoghalvfjerds syv pædiatriske patienter (op til 12 år – Tanner-stadie 1 og 2) blev behandlet i mindst to timer. Af disse var 2 < 1 måned gamle, 25 var mellem 1 måned og 1 år gamle, 7 var mellem 1 og 2 år gamle, og 43 var mellem 2 og 12 år gamle. Af de 77 patienter, der blev indskrevet i forsøget, blev 58 indskrevet i forbindelse med kirurgi, og 19 blev behandlet på en intensivafdeling.

Den laveste dosis, ved hvilken der blev set fald i MAP under blindet administration, var 0,2 mcg/kg/min. Den dosis, ved hvilken den maksimale effekt blev set, var 0,8 mcg/kg/min. Doser højere end 0,8 mcg/kg/min gav generelt ingen yderligere fald i MAP, men forværrede takykardi (tabel 6). Ændringer i blodtryk og hjertefrekvens opstod så tidligt som 5 minutter efter påbegyndt infusion. Doser så høje som 4 mcg/kg/min blev administreret i den åbne periode. Virkningerne øgedes med tiden i 15 til 25 minutter, og der kunne stadig påvises en effekt efter gennemsnitligt 4 timers infusion. Når infusionen blev afbrudt, nærmede blodtrykket og hjertefrekvenserne sig baselineværdierne i løbet af de følgende 30 minutter.

Tabel 6:Ændring i blodtryk og hjertefrekvens (gennemsnit ± SE) med fenoldopam hos hypertensive pædiatriske patienter

	Placebo n = 16	0.05 n = 15*	0,2 n = 16	0,8 n = 15	3.2 n = 15
Pre-Infusion Baseline
Medie Arterielt tryk	81 ± 4	77 ± 5	76 ± 4	88 ± 6	74 ± 4
Systolisk blodtryk	108 ± 5	103 ± 6	104 ± 6	117 ± 7	98 ± 4
Diastolisk blodtryk	62 ± 4	61 ± 4	57 ± 3	69 ± 6	56 ± 3
Hjertefrekvens	106 ± 8	110 ± 7	119 ± 7	125 ± 6	122 ± 6
Ændring ved 5 minutters infusion
Midt Arterielt tryk	4 ± 2	3 ± 3	-2 ± 2	-3 ± 3	-6 ± 3
Systolisk blodtryk	5 ± 3	3 ± 3	-2 ± 3	-5 ± 3	-8 ± 3
	Diastolisk blodtryk	4 ± 2	6 ± 2	-1 ± 2	-2 ± 2	-4 ± 2
Hjertefrekvens	2 ± 3	-2 ± 3	-1 ± 3	4 ± 3	-2 ± 3
Ændring ved 30 minutters infusion
Mediearterietryk	0 ± 3	-1 ± 3	-2 ± 3	-10 ± 3	-10 ± 3
Systolisk blodtryk	-3 ± 4	0 ± 4	-3 ± 4	-12 ± 4	-10 ± 4
Diastolisk blodtryk	0 ± 3	1 ± 3	-2 ± 3	-8 ± 3	-6 ± 3
Hjertefrekvens	-6 ± 4	-4 ± 4	5 ± 4	7 ± 4	14 ± 4
* For gennemsnitligt arterielt blodtryk, n=14; ellers n=15.

Farmakokinetik

Voksne patienter

Fenoldopam, der blev administreret som en konstant infusion i doser på 0,01 til 1,6 mcg/kg/min, gav steady-state plasmakoncentrationer, der var proportionale med infusionshastigheden. Eliminationshalveringstiden var ca. 5 minutter hos milde til moderat hypertensive personer, med lille forskel mellem R- (aktiv) og S-isomeren. Steady state-koncentrationer opnås efter ca. 20 minutter (4 halveringstider). Steady state plasmakoncentrationerne af fenoldopam, ved sammenlignelige infusionshastigheder, var ens hos normotensive patienter og hos patienter med let til moderat hypertension eller hypertensive nødsituationer.

Farmakokinetikken af fenoldopam blev ikke påvirket af alder, køn eller race hos voksne patienter med en hypertensiv nødsituation. Der er ikke foretaget nogen formelle undersøgelser af lægemiddel-interaktion med intravenøst fenoldopam. Clearance af parent (aktiv) fenoldopam er ikke ændret hos voksne patienter med nyresygdom i slutstadiet på kontinuerlig ambulant peritonealdialyse (CAPD) og er ikke ændret hos voksne patienter med svær leversvigt. Virkningerne af hæmodialyse på farmakokinetikken af fenoldopam er ikke blevet evalueret.

Pædiatriske patienter

Hos børn i alderen 1 måned til 12 år var steady-state fenoldopam plasmakoncentrationer proportionale med dosis (0,05 mcg/kg/min til 3,2 mcg/kg/min). Eliminationshalveringstiden og clearance var henholdsvis 3 til 5 minutter og 3 L/h/kg.

I radiomærkede undersøgelser på rotter passerede ikke mere end 0,005 % af fenoldopam blod-hjernebarrieren.

Udskillelse og metabolisme

Radiomærkede undersøgelser viser, at ca. 90 % af infunderet fenoldopam elimineres i urinen og 10 % i fæces. Eliminationen sker stort set ved konjugering, uden deltagelse af cytokrom P-450-enzymer. De vigtigste konjugationsveje er methylering, glucuronidering og sulfatering. Kun 4 % af den indgivne dosis udskilles i uændret form. Data fra dyr tyder på, at metabolitterne er inaktive.

Dyretoksikologi og/ eller farmakologi

Ualmindelige toksikologiske fund (arterielle læsioner hos rotte) med fenoldopam er opsummeret nedenfor. Disse fund er ikke blevet observeret hos mus eller hunde. Der er ikke observeret tegn på en lignende læsion hos mennesker.

Arterielle læsioner karakteriseret ved medial nekrose og blødning er set i nyre- og splanchniske arterier hos rotter, der har fået fenoldopammesylat ved kontinuerlig intravenøs infusion i doser på 1 til 100 mcg/kg/min i 24 timer. Forekomsten af disse læsioner er dosisrelateret. Arterielle læsioner, der er morfologisk identiske med dem, der er observeret med fenoldopam, er blevet rapporteret hos rotter, der fik dopamin i infusion. Data tyder på, at mekanismen for denne skade involverer aktivering af D -lignende dopaminerge receptorer. Sådanne læsioner er ikke set hos hunde, der fik doser på op til 100 mcg/kg/min ved kontinuerlig intravenøs infusion i 24 timer, og de blev heller ikke set hos hunde, der fik infusion af samme dosis i 6 timer dagligt i 24 dage. Den kliniske betydning af dette fund kendes ikke.

Oral indgift af fenoldopam-doser på 10 til 15 mg/kg/dag eller 20 til 25 mg/kg/dag til rotter i 24 måneder inducerede en højere forekomst af polyarteritis nodosa sammenlignet med kontroller. Sådanne læsioner blev ikke set hos rotter, der fik 5 mg/kg/dag fenoldopam, eller hos mus, der fik stoffet i doser på op til 50 mg/kg/dag i 24 måneder.