Il-17 v kosterním systému
IL-17 byl poprvé objeven v 90. letech 20. století, ale uznání se mu dostalo, až když se zjistilo, že podskupina pomocných T-buněk, nyní označovaných jako Th17, exprimuje tento cytokin ve vysokých hladinách. Později bylo zjištěno, že i další imunitní buňky mají schopnost produkovat IL-17, čímž se tento cytokin stal velmi zajímavým (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009). V současné době patří mezi hlavní buňky produkující IL-17 buňky Th17, ILC3, podskupiny NK buněk a další lymfocyty. Termínem IL-17 se často označuje IL-17a, nejdominantnější z rodiny IL-17, která se skládá ze šesti příbuzných cytokinů, a také IL-17f, který je IL-17a nejblíže příbuzný. Kromě toho se receptor IL-17 vyskytuje jako homodimer nebo heterodimer složený z pěti možných podjednotek, což přispívá k různým následným reakcím, které mohou přispívat k buněčné a signální specifičnosti signalizace. IL-17 působí na buňky tak, že vyvolává zánětlivou odpověď, a proto byl identifikován jako zánětlivý cytokin. Stejně jako všechny zánětlivé cytokiny je IL-17 schopen aktivovat signální dráhu NF-κB a zvýšit účinnost aktivace NF-κB jinými zánětlivými podněty (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011; Lee, 2013). Kromě toho bylo zjištěno, že IL-17 podporuje expresi NFkBiz, nekanonické podjednotky transkripčního faktoru NF-κB, stejně jako dráhu MAPK a další signální dráhy (Muromoto et al., 2016). Zajímavé je, že jedním z hlavních mechanismů, kterými IL-17 uplatňuje své účinky, je zvýšení stability nestabilních transkriptů mRNA za účelem podpory jejich exprese. IL-17 se podílí na několika zánětlivých chorobných stavech a inhibiční protilátky pro IL-17 byly poprvé uvedeny do praxe v roce 2015, což naznačuje, že IL-17 je kritickým cílem. Ačkoli sám o sobě není vysoce účinným zánětlivým mediátorem, jako je TNF-α, jeho schopnost podporovat zánětlivé účinky jiných cytokinů jej činí důležitým pro patogenezi, zejména u destruktivních kostních onemocnění.
Fyziologicky se ukazuje, že IL-17 má mnoho důležitých rolí, i když většina studií ukázala, že cirkulující hladiny IL-17 jsou obecně nedetekovatelné nebo zanedbatelné. Konkrétně hraje roli v hematopoetickém vývoji granulocytů v kostní dřeni, kde existuje mnoho buněk produkujících IL-17 (Murphy et al., 2012; Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011). Několik studií prokázalo in vivo a in vitro, že IL-17 podporuje vývoj granulocytů oproti erytrocytům, i když tento účinek je pravděpodobně nepřímo zprostředkován prostřednictvím zvýšené exprese G-CSF a dalších faktorů z podpůrných buněk v reakci na IL-17 (Mojsilovic et al., 2015; Krstic et al., 2012). Tuto hypotézu potvrdily studie, v nichž léčba IL-17 podporovala krvetvorbu pouze v přítomnosti stromálních buněk, které mají schopnost produkovat klíčové podpůrné faktory, nikoli však v jejich nepřítomnosti. Modely s nadměrnou expresí IL-17 navíc často vykazovaly zvýšené množství granulocytů a také anémii z nedostatečného vývoje erytroidů. Zdá se však, že IL-17 není pro správnou krvetvorbu nezbytný, protože knockoutované modely nevykazují abnormální krevní obraz. Jelikož IL-17 ovlivňuje krvetvorbu převážně nepřímo, je pro účinek IL-17 důležitý stav mikroprostředí a podpůrných buněk. Abnormální stavy mikroprostředí, například při rakovině nebo zánětu, mohou vést k jiným účinkům IL-17 než za fyziologických podmínek. IL-17 se také může podílet na mobilizaci kmenových buněk, která je často odpovědí na stavy zánětu, infekce a jiných stresů.
Protože se předpokládá, že IL-17 působí na HSC nepřímo prostřednictvím jiných faktorů, je nezbytné určit účinek IL-17 na typy stromálních buněk. IL-17 je významně produkován mezenchymálními kmenovými buňkami, které také exprimují receptory pro IL-17, což naznačuje jeho schopnost působit parakrinním nebo autokrinním způsobem (Mojsilovic et al., 2015). Bylo prokázáno, že IL-17 podporuje osteogenní diferenciaci oproti adipogenní diferenciaci u lidských BMSC, což je kontraintuitivní, protože tradičně se navrhuje, aby zánět podporoval adipogenezi (Shin et al., 2009). Studie z roku 2018 navíc ukázala, že přímá léčba MSC’s pomocí IL-17 vede k silnému osteogennímu účinku a podporuje působení proosteogenní léčby BMP2 (Croes et al., 2018). Existují však i další práce, které naznačují opak. Jedna studie zobrazila, že IL-17 brání diferenciaci krysích osteoblastů (Kim et al., 2014), a novější práce zobrazila, že ex vivo diferenciace myších kalvariálních osteoblastů byla v přítomnosti IL-17a inhibována. Ačkoli existují tvrzení, že IL-17 je důležitý pro udržení kosti tím, že podporuje osteogenezi, myši s deficitem IL-17a nevykazovaly žádný rozdíl v počtu osteoklastů ani v rychlosti tvorby kosti, ačkoli u nich byla zvýšená tvorba periostální kosti, což naznačuje, že nemusí být fyziologicky zásadním hráčem (Shaw et al., 2016). Zdá se však, že za patologických podmínek hraje IL-17 velmi důležitou roli při modulaci úbytku kostní hmoty. (Mojsilovic et al., 2015; Adamopoulos et al., 2010)
Ukázalo se také, že IL-17 přímo podporuje osteoklastogenezi tím, že synergizuje s RANKL a zvyšuje expresi RANK na povrchu prekurzorů osteoklastů (Adamopoulos et al., 2010). Jiná studie navíc ukázala, že IL-17 může přímo podporovat osteoklastogenezi z lidských monocytů (Yago et al., 2009). Nicméně opět IL-17 deficientní myši vykazovaly normální počet osteoklastů in vivo. Jiná zpráva ukázala, že buňky Th17 byly jediným typem buněk schopných přímo podporovat osteoklastogenezi a že IL-17 byl zodpovědný za zvýšenou osteoklastogenezi.
Celkově se zdá, že IL-17 může hrát důležitou, ale nadbytečnou roli při udržování kosterního systému. Hladiny IL-17 se výrazně zvyšují u mnoha prozánětlivých onemocnění, což pravděpodobně vede k jeho patologickým účinkům na kost. Vysoké hladiny IL-17 často vedou k destrukci kostí v souladu s jeho prozánětlivými účinky a dále podporují účinky TNF-α. Terapeutika proti IL-17 existují a používají se u různých zánětlivých onemocnění, včetně psoriázy. Úloha IL-17 jako patologického mediátoru však není jednoznačná a je třeba pochopit ještě mnoho dalších informací. Terapeutika proti IL-17 například působí na zvýšení zánětu ve střevech, což vede u pacientů užívajících terapeutika proti IL-17 k vedlejším účinkům IBD. Je zřejmé, že IL-17 hraje různé role v závislosti na typu buněk a prostředí, ale slouží jako důležitý terapeutický cíl při patologickém úbytku kostní hmoty.
.