Il-17 i skelettet
IL-17 upptäcktes först på 1990-talet, men fick ökad uppskattning när det avslöjades att en undergrupp av hjälpartade T-celler, numera benämnda Th17-celler, uttryckte denna cytokin i höga nivåer. Det upptäcktes senare att även andra immunceller har förmåga att producera IL-17, vilket gör detta till en cytokin av stort intresse (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009). För närvarande är de viktigaste cellerna som producerar IL-17 Th17-celler, ILC3, undergrupper av NK-celler och andra lymfocyter. Termen IL-17 hänvisar ofta till IL-17a, den mest dominerande av IL-17-familjen, som består av sex besläktade cytokiner, samt IL-17f som är närmast besläktad med IL-17a. IL-17-receptorn finns dessutom som en homodimer eller heterodimer som består av fem möjliga underenheter, vilket bidrar till olika nedströmsresponser som kan bidra till cell- och signalspecificitet för signalering. IL-17 verkar på celler för att framkalla ett inflammatoriskt svar och identifierades därför som en inflammatorisk cytokin. Liksom alla inflammatoriska cytokiner kan IL-17 aktivera NF-κB-signalvägen och öka styrkan i NF-κB-aktiveringen av andra inflammatoriska stimuli (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011; Lee, 2013). Dessutom noterades att IL-17 främjar uttrycket av NFkBiz, en icke-kanonisk NF-κB-transkriptionsfaktorsunderenhet, samt MAPK-systemet och andra signalvägar (Muromoto et al., 2016). Intressant nog är en av de viktigaste mekanismerna genom vilka IL-17 utövar sina effekter att öka stabiliteten hos instabila mRNA-transkriptioner för att främja deras uttryck. IL-17 har varit inblandat i flera inflammatoriska sjukdomstillstånd och hämmande antikroppar för IL-17 introducerades för första gången i praktiken 2015, vilket tyder på att IL-17 är en kritisk måltavla. Även om det ensamt inte är en mycket potent inflammatorisk mediator som TNF-α, gör dess förmåga att främja de inflammatoriska effekterna av andra cytokiner att det är viktigt för patogenesen, särskilt vid destruktiva bensjukdomar.
Fysiologiskt sett har IL-17 visat sig ha många viktiga roller, även om de flesta studier har visat att de cirkulerande nivåerna av IL-17 generellt sett är odetekterbara eller försumbara. Specifikt spelar det en roll i den hematopoetiska utvecklingen av granulocyter i benmärgen, där det finns många IL-17-producerande celler (Murphy et al., 2012; Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011). Flera studier visade in vivo och in vitro att IL-17 främjar utvecklingen av granulocyter framför erytrocyter, även om denna effekt sannolikt förmedlas indirekt via ökat uttryck av G-CSF och andra faktorer från stödjeceller som svar på IL-17 (Mojsilovic et al., 2015; Krstic et al., 2012). Denna hypotes bekräftades av studier där IL-17-behandling endast främjade hematopoesen i närvaro av stromaceller, som har förmågan att producera viktiga stödjande faktorer, men inte i deras frånvaro. Dessutom uppvisade IL-17-överexpressande modeller ofta ökade nivåer av granulocyter samt anemi på grund av bristande erytroida utveckling. IL-17 verkar dock inte vara nödvändigt för en korrekt hematopoesi, eftersom knockout-modeller inte uppvisar onormala blodvärden. Eftersom IL-17 huvudsakligen påverkar hematopoesen indirekt är statusen hos mikromiljön och de stödjande cellerna viktig för IL-17:s effekt. Onormala tillstånd i mikromiljön, t.ex. vid cancer eller inflammation, kan leda till andra effekter av IL-17 än under fysiologiska förhållanden. IL-17 kan också vara involverad i mobilisering av stamceller, vilket ofta är ett svar på tillstånd av inflammation, infektion och andra påfrestningar.
Då IL-17 föreslås verka på HSC indirekt via andra faktorer är det viktigt att bestämma effekten av IL-17 på stromala celltyper. IL-17 produceras i betydande utsträckning av mesenkymala stamceller, som också uttrycker receptorer för IL-17, vilket tyder på dess förmåga att verka på ett parakrint eller autokrint sätt (Mojsilovic et al., 2015). IL-17 visade sig främja osteogen differentiering framför adipogen differentiering i humana BMSC, vilket är kontraintuitivt eftersom inflammation traditionellt sett har föreslagits främja adipogenes (Shin et al., 2009). Dessutom visade en studie från 2018 att direkt behandling av MSC med IL-17 ledde till en stark osteogen effekt och främjade effekten av proosteogen BMP2-behandling (Croes et al., 2018). Det finns dock andra arbeten som tyder på motsatsen. En studie visade att IL-17 förhindrade osteoblastdifferentiering hos råttor (Kim et al., 2014) och en nyare artikel visade att ex vivo-differentiering av murina kalvarialosteoblaster hämmades i närvaro av IL-17a. Även om det finns påståenden om att IL-17 är viktigt för upprätthållandet av ben genom att främja osteogenes, visade IL-17a-bristande möss ingen skillnad i antalet osteoklaster eller benbildningshastighet, även om det fanns en ökad periostal benbildning, vilket tyder på att det kanske inte är en viktig aktör fysiologiskt sett (Shaw et al., 2016). Under patologiska förhållanden verkar dock IL-17 spela en mycket viktig roll för att modulera benförlusten. (Mojsilovic et al., 2015; Adamopoulos et al., 2010)
IL-17 visades också främja osteoklastogenesen direkt genom att synergisera med RANKL och öka uttrycket av RANK på ytan av osteoklastprekursorer (Adamopoulos et al., 2010). Dessutom visade en annan studie att IL-17 direkt kan främja osteoklastogenes från humana monocyter (Yago et al., 2009). Men återigen uppvisade IL-17-bristande möss normalt antal osteoklaster in vivo. En annan rapport visade att Th17-celler var den enda celltyp som kunde främja osteoklastogenes direkt, och att IL-17 var ansvarig för den ökade osteoklastogenesen.
Sammantaget verkar det som om IL-17 kan spela en viktig men överflödig roll i underhållet av skelettet. IL-17-nivåerna ökar avsevärt vid många proinflammatoriska sjukdomar, vilket sannolikt leder till dess patologiska effekter på benet. Höga nivåer av IL-17 leder ofta till benförstöring, i enlighet med dess proinflammatoriska effekter, och främjar ytterligare effekterna av TNF-α. Anti-IL-17-terapier finns och används för olika inflammatoriska sjukdomar, inklusive psoriasis. IL-17:s roll som patologisk mediator är dock inte entydig och det finns mycket mer information som måste förstås. Anti-IL-17-behandlingar verkar till exempel för att öka inflammationen i tarmen, vilket leder till biverkningar av IBD hos patienter som använder anti-IL-17-behandlingar. Det är uppenbart att IL-17 spelar olika roller beroende på celltyp och miljöförhållanden, men är en viktig terapeutisk måltavla vid patologisk benförlust.