VARNINGAR

Inkluderas som en del av avsnittet PRECAUTIONS.

VARNINGAR

Laryngeala attacker

Med tanke på risken för obstruktion av luftvägarna vid akuta laryngeala HAE-attacker bör patienterna uppmanas att omedelbart söka läkarvård på lämplig sjukvårdsinrättning, utöver behandling med FIRAZYR.

Patientinformation

Se FDA-godkänd patientmärkning (PATIENTINFORMATION och bruksanvisning).

Information för patienter

Patienter kan själv administrera FIRAZYR när de upptäcker en HAE-attack efter utbildning under vägledning av sjukvårdspersonal.

Patienter med larynxsymptom ska omedelbart söka läkarvård på lämplig sjukvårdsinrättning efter administrering av FIRAZYR .

Reaktioner vid injektionsstället har rapporterats hos de flesta patienter efter administrering av FIRAZYR. Andra biverkningar som rapporterats efter administrering av FIRAZYR inkluderar pyrexi, ökning av transaminaser, yrsel och utslag .

Trötthet, dåsighet och yrsel har rapporterats efter användning av FIRAZYR. Patienterna bör uppmanas att inte köra bil eller använda maskiner om de känner sig trötta eller yr.

Nonklinisk toxikologi

Carcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet

Tvååriga studier genomfördes på CD1-möss och Wistar-råttor för att bedöma den carcinogena potentialen hos FIRAZYR. Inga tecken på tumörigenicitet observerades hos möss och råttor vid icatibant subkutana doser upp till 15 mg/kg/dag (två gånger per vecka) respektive 6 mg/kg/dag (dagligen) (cirka 10 gånger respektive 6 gånger högre än MRHD på AUC-basis).

Icatibant testades negativt för genotoxicitet i in vitro Ames bakteriella omvända mutationstest, in vitro kinesisk hamster benmärg kromosomaberrationstest och in vivo musmikronukleustest.

Daglig subkutan administrering av icatibant till råttor och hundar orsakade ovarie-, livmoder- och testikelatrofi/degeneration och negativa effekter på bröst- och prostatakörtlarna. Hos råttor förekom testikelatrofi, minskad prostatakörtelsekretion, minskade testosteronnivåer och degenererade corpora lutea vid doser större än eller lika med 3 mg/kg (ungefär 5 gånger större än MRHD hos hanar och 2 gånger större än MRHD hos honor på AUC-basis) och en minskning av utvecklade äggstocksfolliklar, bröstkörtelns maskulinisering och livmoderatrofi inträffade vid doser större än eller lika med 10 mg/kg  (ungefär 6 gånger större än MRHD hos kvinnor på AUC-basis). Hos hundar inträffade minskat antal spermier och uterusatrofi vid doser större än eller lika med 1 mg/kg (ungefär 2 gånger större än MRHD på AUC-basis). Atrofi av testiklarna och prostatan med minskade testosteronnivåer, minskad äggstocksstorlek och minskat antal utvecklande folliklar inträffade vid en dos på 10 mg/kg (cirka 30 gånger större än MRHD hos hanar och 15 gånger större än vid MRHD hos tikar på AUC-basis).

I motsats till effekterna av daglig administrering av icatibant inträffade inte toxicitet för äggstockar, livmoder, testiklar, bröstkörtlar och prostata hos hundar som behandlades två gånger i veckan i 9 månader. AUC-exponeringarna från en dos på 3 mg/kg hos dessa hundar var 5 och 3 gånger MRHD-exponeringarna hos män respektive kvinnor. Spermaantal och testosteron förblev opåverkat under studiens gång hos hanhundar som doserades två gånger i veckan.

Reproduktionsstudier på hanmöss och råttor med daglig administrering av icatibant visade inga effekter på fertilitet eller reproduktionsförmåga med intravenösa doser upp till 81 mg/kg (cirka 5 gånger högre än MRHD på mg/m²-basis) eller subkutana doser upp till 10 mg/kg (cirka 11 gånger högre än MRHD på AUC-basis), respektive.

Användning hos specifika populationer

Graviditet

Risksammanfattning

Tillgängliga data från publicerad litteratur och farmakovigilansdatabasen med användning av Firazyr (icatibant) hos gravida kvinnor har inte identifierat någon läkemedelsassocierad risk för allvarliga missbildningar, missfall eller negativa utfall hos modern eller fostret. I reproduktionsstudier på djur orsakade icatibant, administrerat subkutant under organogenesiperioden, inga strukturella avvikelser hos råttor eller kaniner; dock observerades för tidig födsel och abort hos kaniner vid doser som var ungefär 0,025 gånger den högsta rekommenderade dosen för människor (MRHD) och högre. Minskad embryofetal överlevnad observerades hos kaniner vid en subkutan dos som var 13 gånger högre än MRHD. I en studie av pre- och postnatal utveckling hos råttor observerades försenad parturition vid subkutana doser 0,5 gånger MRHD och högre, vilket resulterade i dödsfall hos moderdjur vid doser 2 gånger MRHD och högre. Fosterdöd och tidig valpdöd observerades med doser 2 gånger MRHD (se Data).

Den uppskattade bakgrundsrisken för allvarliga fosterskador och missfall för den angivna populationen är okänd. Alla graviditeter har en bakgrundsrisk för fosterskador, missfall eller andra negativa resultat. I den allmänna befolkningen i USA är den uppskattade bakgrundsrisken för större fosterskador och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2 % till 4 % respektive 15 % till 20 %.

Data

Data från djur

I en studie av embryofetal utveckling med råttor som fick icatibant från dräktighetsdag 7 till 18 fanns det inga tecken på behandlingsrelaterade strukturella avvikelser eller effekter på embryofetal överlevnad med maternella doser upp till 2,7 gånger MRHD (på mg/m²-basis med maternella subkutana doser upp till 25 mg/kg/dag). I en studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling med råttor ökade icatibant preimplantatförlusten vid en dos som var 7 gånger MRHD (på AUC-basis vid en maternell dos på 10 mg/kg/dag).

I en studie av embryofetal utveckling med kaniner som fick icatibant från dräktighetsdag 7 till 18 ökade antalet för tidiga födslar och aborter vid doser som var ungefär 0,025 gånger MRHD och högre (på mg/m²-basis vid maternella subkutana doser på 0,1 mg/kg och högre). Icatibantbehandling resulterade i dosrelaterade minskningar av totala implantationer och totalt antal levande foster samt dosrelaterade ökningar av procentuell förlust före implantation vid en dos som var 13 gånger MRHD (på AUC-basis med en subkutan dos till modern på 10 mg/kg/dag). Det fanns inga tecken på behandlingsrelaterade strukturella avvikelser med maternella doser upp till 13 gånger MRHD (på AUC-basis med maternella subkutana doser upp till 10 mg/kg/dag).

I en studie av pre- och postnatal utveckling hos råtta fick moderdjur icatibant via subkutan väg i doser på 1, 3 och 10 mg/kg/dag från dräktighetsdag 6 till postpartum (PPD) dag 20. Försenad parturition observerades vid doser 0,5 gånger MRHD och högre (på AUC-basis med subkutana doser till moderdjuret på 1 mg/kg/dag och högre), vilket resulterade i att moderdjuren dog vid doser 2 gånger MRHD och högre (på AUC-basis med subkutana doser till moderdjuret på 3 mg/kg/dag och högre). Fosterdöd och ökad valpdöd genom PPD 4 observerades med doser 2 gånger MRHD (på AUC-basis med en subkutan dos hos modern på 3 mg/kg/dag och högre). Försämrad rätningsreflex hos valparna och minskad hårväxt hos valparna observerades också vid 7 gånger MRHD (på AUC-basis med en maternell dos på 10 mg/kg). Icatibant och M2-metaboliten hittades i modersmjölken efter subkutan administrering av icatibant. Dosen utan effekt för F1-ungar identifierades vid en dos 0,5 gånger MRHD (på AUC-basis med en subkutan dos på 1 mg/kg/dag hos modern). En dos utan effekt identifierades inte för F0-toxicitet hos moderdjur.

Amning

Risksammanfattning

Det finns inga uppgifter om förekomsten av icatibant i humanmjölk, effekterna på det ammade spädbarnet eller effekterna på mjölkproduktionen. Icatibant och M2-metaboliten hittades i råttmjölk efter subkutan administrering av icatibant (se uppgifter). När ett läkemedel förekommer i djurmjölk är det troligt att läkemedlet kommer att förekomma i humanmjölk. Systemisk absorption av icatibant hos spädbarn förväntas dock inte efter oral exponering via bröstmjölk. De utvecklingsmässiga och hälsomässiga fördelarna med amning bör övervägas tillsammans med moderns kliniska behov av FIRAZYR och eventuella negativa effekter på det ammade barnet av FIRAZYR eller av det underliggande tillståndet hos modern.

Data

Data från djur

Icatibant utsöndras i mjölken hos lakterande råttor i koncentrationer som ibland något översteg de koncentrationer som uppmättes i moderns plasma.

Pediatrisk användning

Säkerheten och effektiviteten hos pediatriska patienter under 18 år har inte fastställts.

Data om toxicitet hos unga råttor

Subkutan daglig administrering av icatibant till unga råttor under den unga utvecklingsperioden (postnatal dag 22-70) fördröjde den sexuella mognaden hos hanarnas reproduktiva vävnader (atrofi av testiklar och epididymider) vid exponeringar som närmar sig en tredjedel eller mer av MRHD på mg/m²-basis. Försämrad fertilitet och reproduktionsförmåga observerades också hos hanråttor i slutet av den postnatala behandlingsperioden vid exponeringar som närmade sig MRHD eller mer på mg/m²-basis. Inga effekter observerades hos honor vid exponeringar som närmade sig 3 gånger MRHD på mg/m²-basis. De observerade vävnadsfynden hos hanar överensstämde med dem som observerats hos könsmogna råttor och hundar och tillskrivs antagonism av bradykinin B2-receptorn och efterföljande effekter på gonadotropiner. De observerade effekterna kan vara en följd av daglig administrering av icatibant. Toxicitet mot testiklarna förekom inte hos hundar som behandlades två gånger i veckan i 9 månader .

Geriatrisk användning

Kliniska studier av FIRAZYR omfattade inte tillräckligt många försökspersoner i åldern 65 år och äldre för att avgöra om de reagerar annorlunda än yngre försökspersoner. Äldre patienter har sannolikt en ökad systemisk exponering för FIRAZYR jämfört med yngre (18-45 år) patienter . Eftersom andra rapporterade kliniska erfarenheter inte har identifierat skillnader i effekt och säkerhet mellan äldre och yngre patienter rekommenderas ingen dosjustering.

Hepatisk nedsättning

FIRAZYR studerades hos patienter med mild till måttlig (Child Pugh-poäng på 5 till 8) hepatisk nedsättning. Ingen förändring av den systemiska exponeringen noteras i dessa patientpopulationer. Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt leverfunktion .

Njurfunktionsnedsättning

Och även om en formell studie av njurfunktionsnedsättning inte har utförts, hade 10 av 37 patienter som behandlades med FIRAZYR hepatorenalt syndrom med glomerulär filtrationshastighet (GFR) under 60 mL/min. FIRAZYR clearas inte renalt och förväntas därför inte visa någon förändring av den systemiska exponeringen hos patienter med nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering krävs hos patienter med nedsatt njurfunktion .