Identifiering

Namn Fidaxomicin Tillträdesnummer DB08874 Beskrivning

Fidaxomicin är ett nytt makrolidantibiotikum som används vid behandling av diarré orsakad av Clostridioides (tidigare Clostridium) difficile hos vuxna och pediatriska patienter över 6 månaders ålder.10 Fidaxomicin är en naturligt förekommande 18-ledig makrocykel som härrör från fermentation.8 Eftersom fidaxomicin innehåller en 18-ledig laktonring i sin struktur kallas det för ett makrocykliskt laktonantibiotikum.6 Den antibakteriella aktiviteten hos fidaxomicin skiljer sig från makrolider och rifamyciner, eftersom den bakteriedödande aktiviteten är tidsberoende och inte koncentrationsberoende.6 Fidaxomicin var det första makrocykliska laktonantibiotikumet med aktivitet mot C. difficile,4 och det uppvisar ett smalt aktivitetsspektrum mot grampositiva anaerober.2 Det förmedlar sin potenta bakteriedödande verkan på bakterierna genom att hämma bakteriens RNA-syntas, och därigenom störa den bakteriella transkriptionen.4 Den minsta hämmande koncentrationen (MIC90) för fidaxomicin är fyra gånger lägre än för vankomycin, som var det primära läkemedlet för C. difficile-infektion innan fidaxomicin godkändes.6 Till skillnad från vankomycin har fidaxomicin dock en försumbar effekt på den normala mikrofloran i kolonin.7

FDA godkände ursprungligen fidaxomicin i maj 2011 för behandling av C. difficile-associerad diarré hos vuxna patienter över 18 år.6 Senare samma år, i december, godkändes läkemedlet även av Europeiska läkemedelsmyndigheten.6 I juni 2012 beviljades fidaxomicin också godkännande av Health Canada.4 Den godkända indikationen för fidaxomicin utökades av FDA i januari 2020 för att inkludera pediatriska patienter över 6 månader i behandlingspopulationen.10

Typ Små molekylgrupper Godkänd struktur

Ladda ner

Liknande strukturer

.

Struktur för Fidaxomicin (DB08874)

×

Närma

Viktmedel: 1058.05
Monoisotopiskt: 1056.4252209 Kemisk formel C52H74Cl2O18 Synonymer

• Difimicin
• Fidaxomicin
• Fidaxomicina
• Lipiarmicin
• Lipiarmycin
• Lipiarmycin
• Tiacumicin B

Externa ID

• OPT 80
• OPT-80
• PAR 01
• PAR 101
• PAR-101

Pharmacology

Indikation

Fidaxomicin är indicerat för behandling av Clostridioides (tidigare Clostridium) difficile-associerad diarré hos vuxna och pediatriska patienter från 6 månader och äldre.10

Fidaxomicin ska endast användas hos patienter med bevisad eller starkt misstänkt C. difficile-infektion för att minska risken för utveckling av läkemedelsresistenta bakterier och maximera den terapeutiska effekten av fidaxomicin och andra antimikrobiella medel10 .

Associerade tillstånd

• Clostridium Difficile-Associated Diarrhea (CDAD)

Kontraindikationer & Blackbox Warnings

Farmakodynamik

Fidaxomicin har en antibakteriell profil med ett smalt spektrum, med potent bakteriedödande aktivitet specifikt mot C. difficile.5 Den minsta hämmande koncentrationen för 90 % av organismerna för fidaxomicin mot C. difficile varierade från 0,0078 till 2 μg/mL in vitro.2 Den bakteriedödande aktiviteten hos fidaxomicin är tidsberoende.6 Förutom C. difficile har fidaxomicin måttlig hämmande aktivitet mot grampositiva bakterier (S. aureus och Enterococcus spp.) 5 och svag aktivitet mot normal kolonflora, inklusive anaeroba bakterier och enteriska gramnegativa bakterier.4 Isolat av C. difficile som är resistenta mot rifamyciner eller andra antimikrobiella klasser (t.ex. cefalosporiner, fluorokinoloner, klindamycin) visade sig inte vara korsresistenta mot fidaxomicin.4

Verkningsmekanism

Clostridium difficile är en grampositiv bakterie som orsakar olika gastrointestinala komplikationer, t.ex. antibiotikaassocierad diarré. C. difficile-infektion kan orsakas av antibiotikabehandling, vilket resulterar i att störningen av den mänskliga tarmfloran leder till en överväxt av C. difficile. Konsekvenserna av C. difficile-infektion kan vara milda till allvarliga och ibland dödliga.6

Fidaxomicin hydrolyseras till sin aktiva metabolit, OP-1118, vid oral administrering. Båda föreningarna förmedlar en baktericid aktivitet mot C. difficile genom att hämma bakteriellt RNA-polymeras i initieringsfasen av transkriptionscykeln.4 RNA-polymeras är ett viktigt bakteriellt enzym som reglerar genuttryck, katalyserar nukleinsyrainteraktioner och främjar flera bakteriella enzymatiska reaktioner som är kritiska för bakteriens överlevnad.4 Det centrala RNA-polymeraset består av ett komplex av olika subenheter och innehåller den aktiva platsen.9 För att initiera bakteriell transkription binder det centrala RNA-polymerasets aktiva plats till en promotorspecifik σ-initieringsfaktor, som lokaliserar och binder till en promotorregion i DNA. Samspelet mellan DNA och RNA-polymeras främjar efterföljande steg i transkriptionen, vilket inbegriper separation av DNA-strängar.1 Fidaxomicin binder till DNA-mall-RNA-polymeraskomplexet och förhindrar därmed den initiala separationen av DNA-strängar under transkriptionen och hämmar syntesen av budbärar-RNA.4 Det snäva spektrumet av antimikrobiell aktivitet hos fidaxomicin kan förklaras av fidaxomicins unika målplats och de olika σ-underenheterna i RNA-polymerasets kärnstruktur bland olika bakteriearter.4

Absorption

Efter oral administrering av en engångsdos på 200 mg fidaxomicin hos friska vuxna, Cmax för fidaxomicin och dess huvudmetabolit OP-1118 var 5.20 ± 2,81 ng/mL respektive 12,0 ± 6,06. Median Tmax för fidaxomicin var 2 timmar. Den systemiska absorptionen av fidaxomicin efter oral administrering är minimal.10

I en studie med mat-effekt som omfattade friska vuxna i antingen med en fettrik måltid jämfört med under fastande förhållanden minskade Cmax för fidaxomicin och OP-1118 med 21,5 % respektive 33,4 %; denna effekt bedöms dock vara kliniskt obetydlig eftersom den terapeutiska effekten av fidaxomicin inte är beroende av läkemedelskoncentrationer i den systemiska cirkulationen.10

Distributionsvolym

Fidaxomicin är huvudsakligen begränsat till mag-tarmkanalen när det administreras oralt.10 Det finns begränsad information om distributionsvolymen för fidaxomicin.

Proteinbindning

Då fidaxomicin har minimal systemisk absorption efter oral administrering finns det begränsad information om fidoxamicins plasmaproteinbindningsprofil.

Metabolism

Efter oral administrering omvandlas fidaxomicin till sin huvudsakliga och farmakologiskt aktiva metabolit, OP-1118, via hydrolys vid isobutyrylester. Eftersom cytokromenzymer inte är involverade i metabolismen av fidaxomicin spekuleras det att denna biotransformation medieras av magsyra eller enzymatisk aktivitet hos tarmmikrosomer6,10 .

Hoppa över produkter nedan för att se reaktionspartners

• Fidaxomicin
  • OP-1118

Eliminationsväg

Efter oral administrering utsöndras fidaxomicin huvudsakligen i feces. Mer än 92 % av dosen återfanns i ansiktena som antingen det oförändrade moderläkemedlet eller metaboliter i en studie bestående av friska vuxna som fick engångsdoser på 200 mg och 300 mg fidaxomicin. I en annan studie med friska vuxna återfanns cirka 0,59 % av den administrerade orala dosen (200 mg) i urinen som huvudmetaboliten OP-1118.10

Halveringstid

Efter oral administrering av en engångsdos på 200 mg fidaxomicin hos friska vuxna var elimineringshalveringstiden för fidaxomicin cirka 11,7 ± 4,80 timmar.10

Clearance

Det finns begränsad information om clearance av fidaxomicin.

Biverkningar

Toxicitet

Toxicitet

I råttor var LD50 för fidaxomicin cirka 200 mg/kg och nivån för ingen observerad negativ effekt (NOAEL) fastställdes till 62,5 mg/kg efter administrering av en intravenös engångsdos.5

Det finns begränsade kliniska data om akut överdosering hos människor.10

Berörda organismer

• Grampositiva bakterier
• Peptoclostridium difficile

Vägar Ej tillgängliga Farmakogenomiska effekter/ADR ej tillgängliga

Interaktioner

Läkemedelsinteraktioner

• Godkänd
• Vet-godkänd
• Nutraceutical
• Illicit
• Tillbakadragna
• Investigational

.

• Experimentell
• Alla droger

Droger	Interaktion
Integrera läkemedel-läkemedel interaktioner i din programvara
Acenocoumarol	Risken för eller svårighetsgraden av blödning kan öka när Fidaxomicin kombineras med Acenocoumarol.
BCG-vaccin	Den terapeutiska effekten av BCG-vaccin kan minska när det används i kombination med Fidaxomicin.
Dicoumarol	Risken för eller allvarlighetsgraden av blödning kan öka när Fidaxomicin kombineras med Dicoumarol.
Fluindione	Risken för eller svårighetsgraden av blödning kan öka när Fidaxomicin kombineras med Fluindione.
Lactulos	Den terapeutiska effekten av Lactulose kan minska när den används i kombination med Fidaxomicin.
Phenindione	Risken för eller svårighetsgraden av blödning kan öka när Fidaxomicin kombineras med Phenindione.
Phenprocoumon	Risken för eller svårighetsgraden av blödning kan öka när Fidaxomicin kombineras med Phenprocoumon.
Pikosvavelsyra	Den terapeutiska effekten av pikosvavelsyra kan minska när den används i kombination med Fidaxomicin.
Tyfosvaccin	Den terapeutiska effekten av tyfusvaccin kan minska när det används i kombination med Fidaxomicin.
Vibrio cholerae CVD 103-HgR stam levande antigen	Den terapeutiska effekten av Vibrio cholerae CVD 103-HgR stam levande antigen kan minska när det används i kombination med Fidaxomicin.

Förbättra patientresultaten

Bygg effektiva beslutsstödsverktyg med branschens mest omfattande kontroll av läkemedelsinteraktioner.

Läs mer

Livsmedelsinteraktioner

• Tag med eller utan mat. Fettrik måltid minskar Cmax för fidaxomicin och dess metabolit på ett kliniskt obetydligt sätt.

Produkter

Varumärkesnamn receptbelagda produkter

.

Namn	Dosering	Styrka	Rutt	Labeller	Marknadsföringsstart	Marknadsföringsslut	Region	Bild
Dificid	Granule, för suspension	200 mg/5mL	Oral	Merck Sharp & Dohme Corp.	2020-02-18	Inte tillämpligt	US
Dificid	Tablett, filmdragerad	200 mg/1	Oral	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-05-27	Inte tillämpligt	US
Dificid	Tablett, filmdragerad	200 mg/1	Oral	Avera McKennan Hospital	2015-04-17	2017-05-24	US
Dificid	Tablett	200 mg	Oral	Merck Ltd.	2012-06-21	Inte tillämpligt	Kanada
Dificlir	Tablett, filmdragerad	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	Inte tillämpligt	EU
Dificlir	Tablett, filmdragerad	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	Inte tillämpligt	EU
Dificlir	Granule	40 mg/ml	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2020-12-16	Inte tillämpligt	EU
Dificlir	Tablett, filmdragerad	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	Inte tillämpligt	EU
Dificlir	Tablett, filmdragerad	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	Inte tillämpligt	EU

Kategorier

ATC-koder A07AA12 – Fidaxomicin

• A07AA – Antibiotika
• A07A – INTESTINAL ANTIINFECTIVES
• A07 – ANTIDIARRHEALER, INTESTINAL ANTIINFLAMMATORISKA/ANTIINFEKTIVA AGENSER
• A – ALIMENTARTRAKT OCH METABOLISM

Läkemedelskategorier Klassificering Ej klassificerad

Kemiska identitetsbeteckningar

UNII Z5N076G8YQ CAS-nummer 873857-62-6 InChI Key ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

Syntesreferens

Youe-Kong Shue, Chi-Jen Frank Du, Ming-Hsi Chiou, Mei-Chiao Wu, Yuan-Ting Chen, Franklin W. Okumu, Jonathan James Duffield, ”Medium for the Production of Tiacumicin B”. U.S. Patent US20100028970, utfärdat den 04 februari 2010.

US20100028970 Allmänna referenser

1. Artsimovitch I, Seddon J, Sears P: Fidaxomicin is an inhibitor of the initiation of bacterial RNA synthesis. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2:S127-31. doi: 10.1093/cid/cis358.
2. Crawford T, Huesgen E, Danziger L: Fidaxomicin: ett nytt makrocykliskt antibiotikum för behandling av Clostridium difficile-infektion. Am J Health Syst Pharm. 2012 Jun 1;69(11):933-43. doi: 10.2146/ajhp110371.
3. Aktörer ospecificerade: Fidaxomicin: Difimicin; Lipiarmycin; OPT 80; OPT-80; PAR 101; PAR-101. Drugs R D. 2010;10(1):37-45. doi: 10.2165/11537730-000000000-00000.
4. Zhanel GG, Walkty AJ, Karlowsky JA: Fidaxomicin: Ett nytt medel för behandling av Clostridium difficile-infektion. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2015 Nov-Dec;26(6):305-12. doi: 10.1155/2015/934594.
5. Weiss K, Allgren RL, Sellers S: Selling: Safety analysis of fidaxomicin in comparison with oral vancomycin for Clostridium difficile infections. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2:S110-5. doi: 10.1093/cid/cis390.
6. Vaishnavi C: Fidaxomicin – det nya läkemedlet för Clostridium difficile-infektioner. Indian J Med Res. 2015 Apr;141(4):398-407. doi: 10.4103/0971-5916.159251.
7. Louie TJ, Cannon K, Byrne B, Emery J, Ward L, Eyben M, Krulicki W: Fidaxomicin bevarar tarmmikrobiomet under och efter behandling av Clostridium difficile-infektion (CDI) och minskar både toxinåteruttryck och återfall av CDI. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2:S132-42. doi: 10.1093/cid/cis338.
8. Shue YK, Sears PS, Shangle S, Walsh RB, Lee C, Gorbach SL, Okumu F, Preston RA: Säkerhet, tolerans och farmakokinetiska studier av OPT-80 hos friska frivilliga efter enstaka och flera orala doser. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Apr;52(4):1391-5. doi: 10.1128/AAC.01045-07. Epub 2008 Feb 11.
9. Mariani R, Maffioli SI: Bacterial RNA polymerase inhibitors: an organized overview of their structure, derivatives, biological activity and current clinical development status. Curr Med Chem. 2009;16(4):430-54. doi: 10.2174/092986709787315559.
10. FDA:s godkända läkemedelsprodukter: DIFICID (fidaxomicin) tabletter, för oral användning
11. Santa Cruz Biotechnology, Inc: Fidaxomicin Safety Data Sheet

Externa länkar KEGG Drug D09394 PubChem Compound 70678896 PubChem Substance 175427128 ChemSpider 8209640 RxNav 1111103 ChEBI 68590 ChEMBL CHEMBL1255800 PDBe Ligand FI8 RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Fidaxomicin AHFS Codes

• 08:12.12.92 – Other Macrolides

PDB Entries 6bzo / 6c06 / 6fbv FDA label

MSDS

Kliniska prövningar

Kliniska prövningar

Farmakoekonomi

Tillverkare

Förpackare

Doseringsformer

Priser Ej tillgängliga Patent

Patentnummer	Pediatrisk Utvidgning	Godkänd	Går ut (beräknat)	Region
US8859510	Ja	2014-10-14	2028-01-31	US
US7906489	Ja	2011-03-15	2027-09-04	US
US7378508	Ja	2008-05-27	2028-01-31	US
US7863249	Ja	2011-01-04	2028-01-31	US
US8586551	Ja	2013-11-19	2024-01-15	US
US9808530	Ja	2017-11-07	2034-11-28	US

Egenskaper

Tillstånd Fast Experimentella egenskaper

Förutsedda egenskaper

Predikterade ADMET-funktioner

Spektra

Mass Spec (NIST) Inte tillgänglig Spektra Inte tillgänglig

Enzymer

Typ av protein Organism Människor Farmakologisk verkan

Ingen

Åtgärder

Hämmare

Allmänt Funktion Vitamin d3 25-hydroxylasaktivitet Specifik funktion Cytokromer P450 är en grupp hem-thiolatmonooxygenaser. I levermikrosomer är detta enzym involverat i en NADPH-beroende elektrontransportväg. Det utför en mängd olika oxidationsreakt… Gennamn CYP3A4 Uniprot ID P08684 Uniprot Name Cytokrom P450 3A4 Molekylvikt 57342,67 Da

1. Spina E, Pisani F, Perucca E: Clinically significant pharmacokinetic drug interactions with carbamazepine. En uppdatering. Clin Pharmacokinet. 1996 Sep;31(3):198-214. doi: 10.2165/00003088-199631030-00004.

Transportörer

Typ Protein Organism Människor Farmakologisk verkan

Nej

Åtgärder

Substrat

FDA:s märkning beskriver att fidaxomicin och dess huvudsakliga metabolit, OP-1118, är substrat för utflödestransportören P-glykoprotein (P-gp), som uttrycks i mag-tarmkanalen.

Allmän funktion Xenobiotika-transporterande atpasaktivitet Specifik funktion Energiberoende effluxpump som ansvarar för minskad läkemedelsackumulering i multiresistenta celler. Gennamn ABCB1 Uniprot ID P08183 Uniprot Name Multidrug resistance protein 1 Molekylvikt 141477,255 Da

1. Crawford T, Huesgen E, Danziger L: Fidaxomicin: a novel macrocyclic antibiotic for the treatment of Clostridium difficile infection. Am J Health Syst Pharm. 2012 Jun 1;69(11):933-43. doi: 10.2146/ajhp110371.
2. FDA:s godkända läkemedelsprodukter: DIFICID (fidaxomicin) tabletter, för oral användning

×

Förbättra patienternas resultat

Bygg effektiva beslutsstödsverktyg med branschens mest omfattande kontroll av interaktioner mellan läkemedel och läkemedel.

Läs mer

Läkemedlet skapades den 12 maj 2013 22:32 / Uppdaterad den 23 mars 2021 14:28