Darunavir (Prezista) är ett antiretroviralt läkemedel i klassen proteashämmare. Proteashämmare blockerar aktiviteten hos det hivproteasenzym som hiv använder för att bryta upp stora virusproteiner så att nya hivpartiklar kan bildas. Genom att hämma denna verkan bromsas hiv-replikationen och skadan på immunsystemet fördröjs. För mer information om hur proteashämmare fungerar, se Proteashämmare i Typer av antiretrovirala läkemedel.

Darunavir (tidigare TMC114) utvecklades av det belgiska företaget Tibotec och utformades för att vara aktivt mot hiv som är resistent mot dåvarande ”första generationens” proteashämmare. Det godkändes ursprungligen 2006 av Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) kommitté för humanläkemedel och USA:s livsmedels- och läkemedelsmyndighet (Food and Drug Administration) för användning hos personer som är mycket behandlingserfarna.

Denna rekommendation baserades på gynnsamma resultat från POWER-studien, en randomiserad jämförelse mellan darunavir/ritonavir och andra ritonavir-boostade proteashämmare hos personer som har erfarenhet av alla tre klasser av antiretrovirala läkemedel (ARV) som fanns tillgängliga vid den tidpunkt då studien inleddes. Deltagarna i denna studie hade relativt höga nivåer av resistens mot proteashämmare.

Efter resultaten från TITAN-studien 2008, där förstärkt darunavir visade en klar fördel hos behandlingserfarna personer med mindre exponering för proteashämmare, utökade EMA licensen till att även omfatta användning av personer med någon tidigare erfarenhet av ARV.

Under 2008 godkände USA användningen av darunavir hos ARV-naiva personer, baserat på data från ARTEMIS-studien. Darunavir godkändes för första linjens användning en gång dagligen i Europa i februari 2009.

Svaret på darunavir verkar inte variera beroende på tidigare användning av proteashämmare. Analyser av resistens i kliniska studier har visat att hiv skulle behöva ackumulera upp till elva olika mutationer i proteasenzymet för att bli resistent mot darunavir.

Effektivitet

Darunavir/ritonavir rekommenderas som ett föredraget tredje medel för användning i kombination med tenofovir och emtricitabin i första linjens behandling i British HIV Association och USA:s behandlingsriktlinjer.

Darunavir godkändes ursprungligen för behandlingserfarna personer på grundval av resultaten från POWER 1- och 2-studierna i fas IIb. I dessa studier jämfördes två olika doser av förstärkt darunavir med effekterna av andra proteashämmare hos behandlingserfarna personer. Efter en 24-veckorsanalys valdes 600 mg darunavir och 100 mg ritonavir ut som den optimala dosen och alla deltagare i darunavir/ritonavir-armen använde den dosen.

Användning av darunavir godkändes i dosen darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg. (Clotet) (Lazzarin) Ursprungligen begränsades användningen av darunavir i EU till högbehandlade vuxna som hade misslyckats med mer än en behandling som innehöll en proteashämmare. År 2008 utökades licensieringen till att omfatta alla antiretrovirala (ARV) erfarna personer.

Den amerikanska läkemedelsmyndigheten Food and Drug Administration utökade 2008 indikationen för darunavir till att även omfatta användning som första linjens behandling, doserat en gång dagligen. Proteashämmaren fick också fullt godkännande för användning två gånger dagligen hos alla personer med tidigare erfarenhet av ARV. Detta godkännande baserades på data från ARTEMIS-studien.

I den studien visade resultaten att de personer som randomiserats att få darunavir/ritonavir hade ett icke sämre virologiskt svar efter 48 veckor jämfört med de personer som randomiserats att få lopinavir/ritonavir (Kaletra). De som inledde behandlingen med en virusbelastning på över 100 000 kopior/ml hade dock betydligt större sannolikhet att uppnå en ihållande icke-detekterbar virusbelastning om de fick darunavir/ritonavir. (Ortiz)

Darunavir godkändes i USA för användning hos behandlingsnaiva personer som doseras som två 400 mg tabletter en gång dagligen med en 100 mg boosterdos ritonavir. I slutet av 2008 godkändes dosering av förstärkt darunavir en gång dagligen i USA, med dosen darunavir 800 mg/ritonavir 100 mg, för en första linjens behandling.

Darunavir/ritonavir har jämförts med atazanavir/ritonavir, raltegravir och dolutegravir i två kliniska prövningar hos tidigare obehandlade personer.

I ACTG 5257-studien hade personer som behandlades med raltegravir betydligt större sannolikhet att ha icke-detekterbar virusbelastning efter 96 veckor jämfört med atazanavir/ritonavir eller darunavir/ritonavir, men också större sannolikhet att utveckla resistens efter virologiskt misslyckande.(Lennox)

I FLAMINGO-studien hade en betydligt högre andel personer som fick dolutegravir plus två nukleosidhämmare för omvänt transkriptas (NRTI) en odetekterbar virusbelastning efter 96 veckor jämfört med darunavir/ritonavir (80 % jämfört med 68 %). Skillnaden mellan armarna var mest uttalad hos deltagare med hög baslinjeviralbelastning (> 100 000 kopior/ml) (82 % vs 52 % svar till och med vecka 96) och hos personer som fick tenofovir/emtricitabin-backbone (79 % vs 64 %). Virologiskt bortfall av behandlingssvar (dolutegravir 8 %; darunavir/ritonavir 12 %) och bortfall av andra skäl (dolutegravir 12 %; darunavir/ritonavir 21 %) förekom mindre ofta med dolutegravir. (Molina)

För ARV-erfarna personer jämfördes i TITAN-studien två gånger dagligen darunavir/ritonavir (600 mg/100 mg) med två gånger dagligen lopinavir/ritonavir-kapslar (i den tidigare 400 mg/100 mg-formuleringen), plus en optimerad bakgrundsbehandling som valts ut med hjälp av resistensbestämning.

Efter 48 veckors behandling visade intent-to-treat-analysen att 77 % av dem som randomiserats att få darunavir hade en virusbelastning under 400 kopior/ml, jämfört med 68 % av dem som randomiserats att få lopinavir/ritonavir. Detta var statistiskt signifikant och darunavir/ritonavir ansågs vara överlägset lopinavir/ritonavir när det gäller virologisk suppression. En liknande skillnad framkom när man jämförde andelen personer med viral belastning under 50 kopior/ml vid vecka 48. (Madruga) På grundval av denna studie godkändes läkemedlet för användning i EU för alla ARV-erfarna personer.

En gång dagligen 800 mg/100 mg darunavir/ritonavir-dosering är också lämplig för vissa behandlingserfarna personer. I den randomiserade, öppna ODIN-studien fann man att denna dos en gång dagligen var lika effektiv för att undertrycka virusbelastningen efter 48 veckor som en dos på 600 mg två gånger dagligen hos behandlingserfarna personer som inte hade resistensmutationer mot darunavir i början av studien. Dosen en gång dagligen var också mindre benägen att orsaka lipidstörningar. (Cahn)

Den öppna GRACE-studien visade att 600/100 mg darunavir/ritonavir två gånger dagligen, plus optimerad bakgrundsbehandling, var lika effektivt hos kvinnor och män efter 48 veckor. Det fanns liten skillnad i biverkningar, förutom att kvinnor var något mer benägna att rapportera illamående. (Currier)

En varning har utfärdats om att 0,5 % av de personer som tog darunavir/ritonavir under den kliniska utvecklingen diagnostiserades med läkemedelsinducerad hepatit. Se avsnittet Biverkningar nedan för mer information om detta ämne.

Tillämpningen

Darunavir är licensierat i både Europeiska unionen och USA för användning hos både behandlingsnaiva och behandlingserfarna personer.

I november 2012 fick en tablett på 800 mg ett godkännande av Food and Drug Administration i USA och godkändes i Europa i januari 2013. Denna dosering är godkänd för behandlingsnaiva och behandlingserfarna vuxna utan darunavirresistens, som tas tillsammans med 100 mg ritonavir. Den gör det möjligt att ta ett darunavirpiller en gång om dagen.

Darunavir 800 mg är också godkänt för användning med en 150 mg boosterdos av kobicistat. En tablett med fast dos som innehåller darunavir och kobicistat finns också tillgänglig. Se Rezolsta för mer information.

Behandlingserfarna personer ska ta 600 mg två gånger dagligen boostat med ritonavir 100 mg. Behandlingserfarna personer utan darunavir-associerade resistensmutationer och virusbelastning under 100 000 kopior/ml kan ta en dos på 800 mg en gång dagligen, boostad med kobicistat.

Darunavir ska tas med mat.

De flesta studierna av läkemedelsinteraktioner använde sig av den dubbeldagliga dosen av boostat darunavir. Tills fler data finns tillgängliga bör dosering två gånger dagligen övervägas när darunavir används tillsammans med efavirenz, nevirapin och etravirin hos behandlingserfarna personer. I kombination med raltegravir och maraviroc är dock dosering en gång dagligen ett alternativ. Varken lopinavir/ritonavir eller saquinavir rekommenderas för användning tillsammans med darunavir på grund av en betydande minskning av darunavirs serumkoncentration som sker när dessa läkemedel används tillsammans.

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna av darunavir är förhöjda lipider, diabetes, sömnlöshet, huvudvärk, yrsel, perifer neuropati, diarré, illamående, kräkningar och buksmärtor. Utslag, klåda, trötthet och utmattning är också vanliga.

En varning har utfärdats av Europeiska läkemedelsmyndigheten och den amerikanska läkemedelsmyndigheten (Food and Drug Administration) angående hepatiska frågor rörande darunavir. Ungefär 0,5 % av de personer som tog darunavir/ritonavir under dess kliniska utveckling fick diagnosen läkemedelsinducerad hepatit. Personer med redan existerande leverproblem, inklusive hepatit B- eller hepatit C-infektion, hade större risk att utveckla en sådan komplikation. Ingen justering av dosen av darunavir/ritonavir rekommenderas för personer med lätta eller måttliga leverproblem, men på den amerikanska produktetiketten anges nu att läkemedlet inte rekommenderas för personer med svåra leverproblem.

Leverfunktionen ska kontrolleras hos alla personer innan behandlingen med darunavir/ritonavir inleds, och kontrollen av ALT/AST-nivåerna ska ökas hos personer med redan existerande leverproblem under de första månaderna av behandlingen med läkemedlet. Om en person upplever en försämring av sin leverfunktion eller om hen utvecklar symtom som tyder på läkemedelsinducerad hepatit (trötthet, viktnedgång, illamående, gulfärgning av huden, mörk urin, smärta i levern eller en förstorad lever) rekommenderas läkare att överväga att antingen avbryta eller stoppa behandlingen med darunavir/ritonavir.

Resistens

En subanalys av resistens i de 24 veckors poolade POWER 1-, 2- och 3-data (med 600 mg darunavir/100 mg ritonavir doserade två gånger dagligen) hos behandlingserfarna personer visade att darunavir har en hög genetisk barriär mot resistens och att ett stort antal bakgrundsmutationer av darunavir krävs för att resistens ska utvecklas. (de Meyer)

Läkemedelsinteraktioner

Darunavir (Prezista) bryts ned genom cytokrom 3A4-systemet i levern.

Personer som tar darunavir ska inte ta följande läkemedel:

• Alfuzosin
• Astemizol
• Carbamazepin (Tegretol)
• Cisaprid
• Colchicin hos personer med njurproblem. eller leverfunktionsnedsättning
• Dihydroergotamin
• Ergonovin
• Ergotamintartrat (Cafergot / Migril)
• Hypericin (St John’s wort)
• Lovastatin
• Methylergonovin
• Midazolam (Hypnovel)
• Fenobarbital
• Phenytoin (Epanutin)
• Pimozid (Orap)
• Rifampicin (Rifadin/Rimactane)
• Simvastatin (Zocor)
• Terfenadin
• Triazolam.

Följande läkemedel kan kräva en dosjustering hos personer som tar darunavir, eller kan kräva att darunavirs dos ändras. Tills mer data finns tillgängliga ska de användas med försiktighet tillsammans med darunavir:

• Atorvastatin (Lipitor)
• Bepidril
• Ciklosporin (Neoral / Sandimmun)
• Dexametason
• Efavirenz (Sustiva)
• Felodipin (Plendil)
• Flutikasonpropionat (Flixotide)
• Indinavir (Crixivan)
• Itrakonazol (Sporanox)
• Ketokonazol (Nizoral)
• Lidokain
• Metadonhydroklorid (Methadose)
• Nicardipinhydroklorid (Cardene / Cardene SR)
• Nifedipin (Adalat / Adalat LA / Adalat Retard / Adipine MR / Adipine XL / Cardilate MR / Coracten SR / Coracten XL / Fortipine LA 40 / Hypolar Retard 20 / Nifedipress MR / Nifopress Retard / Slofedipin / Slofedipin XL / Tensipine MR)
• Paroxetin (Seroxat)
• Pravastatinnatrium (Lipostat)
• Rifabutin (Mycobutin)
• Ritonavir-förstärkt lopinavir (Kaletra)
• Quinidinsulfat
• Sertralin (Lustral)
• Sildenafil (Viagra), en minskad dos rekommenderas. Sildenafil är kontraindicerat om det används för behandling av pulmonell arteriell hypertension.
• Sirolimus (Rapamune)
• Takrolimus (Prograf)
• Tadalafil (Cialis), en reducerad dos rekommenderas
• Trazodonhydroklorid (Molipaxin)
• Vardenafil (Levitra), en reducerad dos rekommenderas
• Vorikonazol (Vfend)
• Warfarinnatrium.

Kvinnor som använder etinylestradiol eller norethidron som hormonellt preventivmedel kan uppleva minskade nivåer av preventivmedlet om de tar darunavir. Ytterligare eller alternativa preventivmetoder rekommenderas.

Darunavir ska inte tas med de direktverkande antivirala hepatit C-läkemedlen elbasvir/grazoprevir (Zepatier), simeprevir (Olysio), paritaprevir, ombitasvir och dasabuvir (Viekirax). Ingen dosjustering av andra direktverkande antivirala läkemedel är nödvändig.

Barn

Darunavir är olämpligt för användning hos barn under 3 år. Dosering för barn bestäms av barnets vikt; den minsta vikt som krävs för behandling med darunavir/ritonavir är 10 kg. Darunavir finns i flytande form eller i tablettform och ska boostas med ritonavir tabletter eller flytande form. Cobicistat rekommenderas inte för användning till barn.

Graviditet

Darunavir/ritonavir ska användas under graviditet endast om fördelarna överväger riskerna. Lägre blodnivåer av darunavir har observerats under graviditet, vilket innebär en större risk för behandlingssvikt och efterföljande läkemedelsresistens vid denna tidpunkt

.