Los receptores de señales suelen estar situados en la superficie celular. Sin embargo, es importante recordar que hay algunos grupos de receptores que no encajan en el modelo general de transducción de señales establecido en la figura 2, Se trata de receptores intracelulares, que unen moléculas pequeñas o lipofílicas, como las hormonas esteroides, que pueden atravesar la membrana celular. Las vías de señalización activadas por estos receptores parecen bastante sencillas en comparación con las demás vías que trataremos, pero se siguen aplicando los mismos principios de unión del ligando, cambio conformacional, amplificación de la señal, translocación, etc., descritos anteriormente.

Una familia importante de receptores intracelulares son los receptores nucleares (también conocidos como «receptores hormonales nucleares»), que incluyen receptores para hormonas esteroides, hormonas tiroideas, retinoides y vitamina D. Aunque los ligandos difieren en su tipo estructural, todos los receptores nucleares son estructuralmente similares. Son buenos ejemplos de receptores con actividad transcripcional intrínseca (sección 1.3), que comprenden un dominio activador de la transcripción, un dominio de unión al ADN y un dominio de unión al ligando. Sus ligandos son todos pequeños e hidrofóbicos, por lo que pueden difundirse fácilmente a través de la membrana plasmática. Los receptores suelen mantenerse en una conformación inactiva mediante proteínas inhibidoras (a menudo chaperonas/proteínas de choque térmico). La unión del ligando induce un cambio conformacional que hace que la proteína inhibidora se disocie del receptor (Figura 27). El receptor puede entonces translocarse al núcleo si estaba en el citoplasma, o puede estar ya en el núcleo; en cualquier caso, el complejo receptor-ligando es ahora capaz de unirse a secuencias específicas de ADN por medio de su dominio de unión al ADN. La unión al ADN también puede verse facilitada por la asociación del complejo receptor-ligando con otras proteínas (denominadas «proteínas coactivadoras»). La secuencia de ADN a la que se une el complejo receptor-ligando es una región promotora de los genes diana; en el caso de las hormonas, se denomina «elemento de respuesta hormonal (HRE)».

Figura 27 El mecanismo de activación del receptor nuclear. (a) El receptor inactivo, unido a una proteína inhibidora. (b) En el receptor, la unión del ligando induce al dominio de unión al ligando a cerrarse herméticamente alrededor del ligando, permitiendo que la proteína inhibidora abandone el complejo. Esto permite la unión de una proteína coactivadora y la consiguiente unión a un elemento de respuesta hormonal en la secuencia de ADN, e iniciar la transcripción del gen.