Signaalireseptorit sijaitsevat yleensä solun pinnalla. On kuitenkin tärkeää muistaa, että on olemassa joitakin reseptoriryhmiä, jotka eivät sovi kuvassa 2 esitettyyn yleiseen signaalinsiirtomalliin, Nämä ovat solunsisäisiä reseptoreita, jotka sitovat pieniä tai lipofiilisiä molekyylejä, kuten steroidihormoneja, jotka voivat läpäistä solukalvon. Näiden reseptorien aktivoimat signaalireitit vaikuttavat melko yksinkertaisilta verrattuna muihin käsittelemiimme reitteihin, mutta samat periaatteet, jotka koskevat ligandin sitoutumista, konformaatiomuutosta, signaalin vahvistumista, translokaatiota ja niin edelleen, joita on kuvattu aiemmin, pätevät edelleen.
Yksi tärkeäksi solunsisäisten reseptorien perheeksi muodostuvat ydinreseptorit (tunnetaan myös nimellä ”ydinhormonireseptorit”), joihin kuuluvat steroidihormonien, kilpirauhashormonien, retinoidien ja D-vitamiinin reseptorit. Vaikka ligandit eroavat toisistaan rakennetyypiltään, kaikki ydinreseptorit ovat rakenteellisesti samanlaisia. Ne ovat hyviä esimerkkejä reseptoreista, joilla on luontainen transkriptionaalinen aktiivisuus (kohta 1.3) ja jotka koostuvat transkriptiota aktivoivasta domeenista, DNA:ta sitovasta domeenista ja ligandia sitovasta domeenista. Niiden kaikki ligandit ovat pieniä ja hydrofobisia, joten ne diffundoituvat helposti plasmakalvon läpi. Reseptorit pysyvät yleensä inaktiivisessa konformaatiossa inhiboivien proteiinien (usein chaperonien/lämpösokkiproteiinien) avulla. Ligandin sitoutuminen aiheuttaa konformaatiomuutoksen, joka saa inhiboivan proteiinin dissosioitumaan reseptorista (kuva 27). Tämän jälkeen reseptori voi siirtyä tumaan, jos se oli sytoplasmassa, tai se voi olla jo tumassa; kummassakin tapauksessa reseptori-ligandi-kompleksi pystyy nyt sitoutumaan tiettyihin DNA-sekvensseihin DNA:ta sitovan domeeninsa avulla. Sitoutumista DNA:han voi helpottaa myös reseptori-ligandi-kompleksin liittyminen muihin proteiineihin (joita kutsutaan ”koaktivaattoriproteiineiksi”). DNA-jakso, johon reseptori-ligandi-kompleksi sitoutuu, on kohdegeenien promoottorialue; hormonien tapauksessa sitä kutsutaan ”hormonivaste-elementiksi (HRE, hormone response element)”.
