Abstract
Informamos de un caso de un bebé varón que presenta los signos característicos del síndrome de Freeman-Sheldon, una forma autosómica dominante grave, rara pero reconocible, de artrogriposis distal. El diagnóstico se basó en las características clínicas distintivas del síndrome y se confirmó mediante un análisis genético que mostró una mutación sin sentido de novo c.2015G>A (p.Arg672His) del gen MYH3. Destacamos las diferentes características presentes en nuestra paciente y describimos la etiología del fenotipo Freeman-Sheldon y cómo se pueden tratar sus complicaciones clínicas. Hasta donde sabemos, éste es el primer caso de síndrome de Freeman-Sheldon confirmado molecularmente en el África subsahariana.
1. Introducción
Informado por primera vez en 1938 por Freeman y Sheldon, que inicialmente lo denominaron distrofia craniocarpotarsal , el síndrome de Freeman-Sheldon (FSS; OMIM #193700), también conocido como displasia craniocarpiana-tarsiana, síndrome de la mano en aspa, artrogriposis distal tipo 2A y síndrome de la cara silbante, es una forma rara de síndrome de contractura congénita múltiple. Se hereda con un patrón autosómico dominante y la mayoría de los casos se producen de forma esporádica sin antecedentes familiares de la enfermedad. Se caracteriza por contracturas faciales y de las extremidades distales, siendo las más comunes la microstomía con pucheros, la camptodactilia con desviación cubital de los dedos y el talipes equinovaro. Las características faciales comprenden micrognatia, microglosia, paladar alto y arqueado, pliegues cutáneos verticales en la mandíbula, hoyuelo en la barbilla en forma de H y una facies característica de «máscara». Otros rasgos son el apiñamiento dental, el estrabismo y la pérdida de audición. La cifoescoliosis puede presentarse más tarde en la vida. El habla y el desarrollo motor se retrasan; sin embargo, el desarrollo cognitivo y la esperanza de vida suelen ser normales. Hasta la fecha se han descrito unos 100 individuos con el fenotipo clínico característico. La base genética se desveló en 2006 con mutaciones sin sentido en el dominio motor de la cadena pesada de la miosina embrionaria, el gen MYH3, que codifica la miosina embrionaria, una de las proteínas del complejo contráctil de las células musculares esqueléticas.
En el continente africano, el SFS ya se ha notificado en Tanzania, Sudáfrica y Egipto. Hasta donde sabemos, describimos el primer paciente de África subsahariana con SFS confirmado molecularmente, en el que el análisis de la mutación de MYH3 reveló una mutación patogénica recurrente sin sentido.
2. Informe del caso
Un varón recién nacido fue remitido a nuestro hospital poco después de nacer. Fue traído por la madre con una queja principal de rasgos faciales, genitales, miembros superiores e inferiores anormales desde el nacimiento. Nació a término con una edad gestacional de 39 semanas por parto vaginal espontáneo, un peso al nacer de 3,1 kg y una puntuación de APGAR de 5 y 7 en el primer y quinto minuto, respectivamente. Es el cuarto hijo nacido de padres sanos y no consanguíneos. Todos los demás niños están vivos y se desarrollan bien y ninguno presenta anomalías congénitas. Actualmente, la madre tiene 36 años y el padre 45. La madre consumió alcohol aproximadamente una o dos veces al mes durante el embarazo, nunca en exceso. El análisis del pedigrí mostró que ninguno de los otros miembros de la familia presentaba las mismas anomalías.
En la inspección, se observó un recién nacido activo con un nivel de conciencia normal y rosado en el aire de la habitación. Estaba hipotérmico (33,5°C) y taquipneico (77 lpm) con una frecuencia cardíaca adecuada para la edad (147 lpm). Como se muestra en la Figura 1, presentaba múltiples anomalías craneofaciales, como micrognatia y orejas de implantación baja, puente nasal ancho y plano, hipertelorismo ocular, ojos entrecerrados, microstomía y labios fruncidos que parecían silbar. Se observaron múltiples contracturas, incluida la camptodactilia de ambas manos con los dedos en «posición de molinete», un astrágalo vertical congénito derecho y un talipes equinovaro izquierdo. En el examen genitourinario, se observó un pene curvado hacia abajo sin hipospadias. Inicialmente, se administró leche materna a través de una sonda nasogástrica. Se solicitaron estudios adicionales, como ecografías cerebrales y cardíacas, pero no se pudieron realizar debido a las limitaciones económicas de la madre. Posteriormente, se enseñó a la madre a alimentar al bebé a través de un recipiente con leche materna extraída y se le aconsejó que iniciara la corrección del talipes equinovarus con el método de Ponseti. El niño fue dado de alta el día 10 y se le hizo un seguimiento en los Departamentos de Fisioterapia y Pediatría.
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Basado en la historia y la exploración física, el diagnóstico clínico fue SFS. Se tomaron muestras de sangre venosa y se enviaron al Genome Diagnostics Nijmegen del Centro Médico de la Universidad de Radboud, Nijmegen, Países Bajos, para confirmar el diagnóstico clínico.
El análisis de la secuencia del ADN del gen MYH3 reveló una mutación heterocigótica sin sentido c.2015G>A (p.Arg672His), que estaba ausente en ambos padres. Esta mutación es patogénica porque es de novo, ya ha sido publicada , y no se observó en los exomas de más de 60000 individuos presuntamente sanos según el buscador ExAc (http://exac.broadinstitute.org).
3. Discusión
La artrogriposis distal (DA) es una malformación primaria hereditaria que implica múltiples contracturas congénitas de las extremidades superiores e inferiores, por ejemplo, camptodactilia, pliegues de flexión ausentes/hipoplásicos, dedos anulados, talipes equinovarus, deformidades del calcaneovalgo y astrágalo vertical. Bamshad et al. han clasificado nueve grupos, cada uno de ellos etiquetado numéricamente por orden de similitud con el DA1, que se tomó como trastorno modelo; es decir, el DA2 es más similar al DA1 que el DA9. Además de las contracturas congénitas de las extremidades superiores e inferiores, cada DA tiene rasgos característicos exclusivos de esa forma de DA.
El FSS (DA2A) es la forma más grave de las artrogriposis distales, mientras que el síndrome de Sheldon-Hall (SHS, DA2B) es el más común. Existe un importante solapamiento fenotípico entre el SHS y el FSS que a menudo provoca diagnósticos erróneos entre ambos, especialmente en los niños. Aunque tanto el FSS como el SHS tienen manifestaciones orofaciales, el SHS carece de cara silbante y de hoyuelos en forma de H. A diferencia del FSS, existe una heterogeneidad genética en el SHS, en el que, además de las mutaciones en MYH3, también se observan mutaciones en TNNI2, TNNT3 y TPM2. En 2006, Stevenson et al. que incluían la presencia de dos o más de las manifestaciones clínicas de la DA descritas anteriormente, además de la presencia de una boca pequeña y pellizcada, pliegues nasolabiales prominentes y hoyuelos en forma de H en el mentón . Dado que todos estos criterios eran evidentes en nuestra paciente, no fue muy difícil llegar a un diagnóstico provisional. Sin embargo, existe un amplio espectro de variabilidad en la presentación clínica del SFS, hasta el punto de que sólo pueden estar presentes las manifestaciones orofaciales de la enfermedad sin anomalías en las extremidades; por lo tanto, a menudo es necesario el análisis genético para reforzar el diagnóstico.
El SFS está causado por una mutación del gen de la cadena pesada de miosina embrionaria MYH3, que está presente en el brazo corto del cromosoma 17. La proteína MYH3 contribuye a la producción de las células del músculo esquelético, lo que es vital para el desarrollo normal de los músculos antes del nacimiento. Se ha visto que la expresión de MYH3 disminuye en el músculo esquelético cuando se acerca el final de la gestación en los seres humanos, lo que sugiere que las contracturas no son progresivas después del nacimiento y no influyen en la función contráctil postnatal. Sin embargo, un estudio más reciente ha mostrado resultados contradictorios. El análisis genético de nuestra paciente reveló la mutación más común encontrada en el SFS, que es la mutación heterocigótica sin sentido c.2015G>A (p.Arg672His), que representa alrededor del 45% de las mutaciones de MYH3 en el SFS.
Un estudio de correlación genotipo-fenotipo reveló que utilizando un sistema de puntuación de gravedad (que va de 0 a 37) que tiene en cuenta los hallazgos físicos de las extremidades superiores e inferiores y la cara, así como la historia natural de la DA , la mutación p.Thr178Ile da el fenotipo más grave y la mutación p.Arg672Cys el menos grave, mientras que la mutación p.Arg672His muestra una gravedad intermedia. Juntas, estas tres mutaciones representan más del 90% de las mutaciones de MYH3 en el SFS. Beck et al. descubrieron que las puntuaciones de gravedad de los pacientes con la mutación p.Arg672His oscilaban entre 4 y 15, con una media de 9,2. La mayor parte de la variabilidad clínica parecía estar en los rasgos de las extremidades inferiores.
Las mutaciones pueden ocurrir esporádicamente en cada primer caso de SFS en una familia -como en nuestro caso- o puede transmitirse de una generación a otra como un rasgo autosómico dominante con una probabilidad del 50 por ciento de transmitirlo a la descendencia. La aparición del SFS en hermanos con padres normales (pero sin confirmación molecular) sugiere un patrón autosómico recesivo y, con 2 hermanos afectados, también se ha informado de una herencia recesiva ligada al cromosoma X. Recientemente, se ha observado mosaicismo en un padre fenotípicamente normal de una niña con SFS. Como ya sugirieron Stevenson y otros, estos casos podrían deberse a un mosaicismo de los padres. Las mutaciones en MYH3 no son exclusivas del SFS. También se han encontrado en el SHS (DA2B) y en el síndrome de pterigión múltiple (DA8) y, muy recientemente, en el síndrome de sinostosis espondilocarpotarsal autosómica dominante.
Obviamente, el manejo de un trastorno tan complejo como el SFS requiere un enfoque multidisciplinar, desde el nacimiento. Debido a las manifestaciones orofaciales características como la microstomía (pucheros), la microglosia y la micrognatia, muchos recién nacidos con SFS experimentan dificultades para alimentarse debido a la incapacidad de formar un sello hermético alrededor del pezón. La lactancia materna exclusiva rara vez funciona; por ello, durante los primeros meses de vida, o incluso durante más tiempo, se han utilizado alternativas como el uso de tetinas especializadas para biberones, sondas orogástricas o nasogástricas, sondas de gastrostomía o la extracción de leche materna y la alimentación del bebé con un pequeño recipiente o una cuchara. Independientemente del método utilizado, la comisurotomía ha demostrado una mejora en la capacidad de alimentación. La comisurotomía bilateral seguida del uso de un retractor dinámico de la comisura oral adaptado al paciente ha sido eficaz para tratar la microstomía y prevenir la recidiva debida a la contractura de la cicatriz que se produce meses después de la intervención quirúrgica.
Las contracturas de las extremidades distales deben tratarse con fisioterapia temprana en la que pueden utilizarse técnicas de manipulación como el método de Ponseti para el talipes equinovaro. En caso de intervención temprana refractaria, también puede emplearse la corrección quirúrgica. A diferencia del talipes equinovaro, el astrágalo vertical rara vez responde a los estiramientos y a las escayolas; sin embargo, una combinación de manipulaciones tempranas en serie y escayolas, seguida de una corrección quirúrgica limitada mediante tenotomía y agujas de kirschner, ha demostrado tener éxito.
Los pacientes con SFS requieren numerosos ingresos hospitalarios y cirugías a lo largo de su vida, con una media de 17 y 10,3 por individuo, respectivamente. El objetivo de estas cirugías es intentar corregir las manifestaciones fenotípicas. Algunas de estas cirugías son más eficaces en determinados grupos de edad, por ejemplo, la comisurotomía debe realizarse antes para superar las dificultades de alimentación y los retrasos en el habla, mientras que los procedimientos quirúrgicos correctivos para las extremidades pueden realizarse más tarde, una vez que ha fracasado el tratamiento conservador. Por lo tanto, el asesoramiento a los padres/tutores con respecto a todas estas cuestiones de gestión es de suma importancia.
Pueden producirse numerosas complicaciones durante la cirugía en pacientes con SFS. La más común es la dificultad para la intubación, secundaria a la microstomía, el paladar alto y la micrognatia, que no mejora con el bloqueo neuromuscular o la anestesia general. El uso de una máscara laríngea para procedimientos cortos y la broncoscopia de fibra óptica han tenido éxito en el manejo de la vía aérea difícil de estos pacientes. Otra complicación observada en múltiples ocasiones en pacientes con SFS es la hipertermia maligna, con una frecuencia del 16%, según informan Stevenson et al. . Normalmente se desarrolla con el uso de anestésicos volátiles, por ejemplo, en la inducción con halotano con o sin el uso de relajantes musculares como la succinilcolina. Se trata de una condición en la que los músculos entran en un estado hipermetabólico que da lugar a una temperatura elevada como consecuencia de la producción de calor, el aumento de la frecuencia cardíaca, la respiración acidótica, la rigidez muscular y la rabdomiólisis, que puede conducir a una lesión renal aguda y, finalmente, al síndrome de disfunción orgánica múltiple y a la muerte, si no se trata de forma agresiva. Por lo tanto, cuando se considere la posibilidad de realizar una intervención quirúrgica, deben evitarse los anestésicos volátiles y los relajantes musculares despolarizantes, y ésta debe realizarse en centros que estén preparados para tratar estas complicaciones, en caso de que surjan.
En conclusión, el SFS es un tipo de DA autosómico dominante, raro pero reconocible, generalmente grave, debido a mutaciones en el gen MYH3. Describimos el primer paciente con SFS del África subsahariana, en el que se encontró una mutación de MYH3. Los pacientes con SFS deben ser evaluados y tratados desde el nacimiento por profesionales sanitarios de múltiples campos de la medicina, incluidos pediatras, dentistas, anestesistas, cirujanos ortopédicos y craneofaciales, fisioterapeutas y terapeutas ocupacionales, con el fin de calibrar la gravedad de su presentación fenotípica y crear un plan de tratamiento personalizado adecuado.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no existen conflictos de intereses en relación con la publicación de este trabajo.
Agradecimientos
Los autores desean agradecer a la familia su participación y consentimiento informado para el análisis de ADN y la publicación de este informe de caso. También les gustaría agradecer al Centro Médico Cristiano de Kilimanjaro por permitirles trabajar estrechamente con su paciente y por revelar todos los documentos necesarios adjuntos al expediente del caso. Por último, los autores desean dar las gracias a Genome Diagnostics Nijmegen del Centro Médico de la Universidad de Radboud, Nijmegen, Países Bajos, por haberles ayudado a llegar a un diagnóstico definitivo sin ningún coste añadido.