Il-17 în sistemul scheletic

IL-17 a fost descoperită pentru prima dată în anii 1990, dar a câștigat apreciere atunci când s-a descoperit că un subset de celule T helper, numite acum celule Th17, exprimau această citokină la niveluri ridicate. Ulterior, s-a descoperit că și alte celule imune au capacitatea de a produce IL-17, ceea ce face din aceasta o citokină de mare interes (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009). În prezent, principalele celule care produc IL-17 includ celulele Th17, ILC3, subseturile de celule NK și alte limfocite. Termenul IL-17 se referă adesea la IL-17a, cea mai predominantă din familia IL-17, care este formată din șase citokine înrudite, precum și la IL-17f, care este cea mai apropiată de IL-17a. În plus, receptorul IL-17 se găsește sub formă de homodimer sau heterodimer compus din cinci subunități posibile, ceea ce contribuie la diferite răspunsuri în aval care pot contribui la specificitatea celulară și de semnal a semnalizării. IL-17 acționează asupra celulelor pentru a induce un răspuns inflamator și, astfel, a fost identificată ca o citokină inflamatorie. La fel ca toate citokinele inflamatorii, IL-17 este capabilă să activeze calea de semnalizare NF-κB și să crească potența de activare a NF-κB de către alți stimuli inflamatori (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011; Lee, 2013). În plus, s-a observat că IL-17 promovează expresia NFkBiz, o subunitate a factorului de transcripție NF-κB necanonic, precum și a căii MAPK și a altor căi de semnalizare (Muromoto et al., 2016). Este interesant faptul că unul dintre principalele mecanisme prin care IL-17 își exercită efectele este creșterea stabilității transcripțiilor instabile de ARNm pentru a promova exprimarea acestora. IL-17 a fost implicată în mai multe stări de boală inflamatorie, iar anticorpii inhibitori pentru IL-17 au fost introduși pentru prima dată în practică în 2015, ceea ce sugerează că IL-17 este o țintă critică. Deși singur nu este un mediator inflamator foarte puternic, cum ar fi TNF-α, capacitatea sa de a promova efectele inflamatorii ale altor citokine îl face important pentru patogeneză, în special în bolile osoase distructive.

Fiziologic, IL-17 se dovedește a avea multe roluri importante, chiar dacă majoritatea studiilor au arătat că nivelurile circulante de IL-17 sunt în general nedetectabile sau neglijabile. În mod specific, aceasta joacă un rol în dezvoltarea hematopoietică a granulocitelor din măduva osoasă, unde există multe celule producătoare de IL-17 (Murphy et al., 2012; Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011). Mai multe studii au arătat in vivo și in vitro că IL-17 promovează dezvoltarea granulocitelor în detrimentul eritrocitelor, deși este probabil ca acest efect să fie mediat indirect prin intermediul expresiei crescute a G-CSF și a altor factori din celulele de sprijin ca răspuns la IL-17 (Mojsilovic et al., 2015; Krstic et al., 2012). Această ipoteză a fost dovedită adevărată prin studii în care tratamentul cu IL-17 a promovat hematopoieza doar în prezența celulelor stromale, care au capacitatea de a produce factori de susținere cheie, dar nu și în absența acestora. În plus, modelele de supraexprimare a IL-17 au prezentat frecvent niveluri crescute de granulocite, precum și anemie din cauza lipsei de dezvoltare eritroidă. Cu toate acestea, IL-17 nu pare a fi esențială pentru o hematopoieză adecvată, deoarece modelele knock-out nu prezintă hemograme anormale. Deoarece IL-17 afectează predominant hematopoieza în mod indirect, starea micro-mediului și a celulelor de sprijin este importantă pentru efectul IL-17. Stările anormale ale micro-mediului, cum ar fi în cazul cancerului sau al inflamației, pot duce la efecte diferite ale IL-17 decât în condiții fiziologice. IL-17 poate fi, de asemenea, implicată în mobilizarea celulelor stem, care este adesea un răspuns la stări de inflamație, infecție și alte tipuri de stres.

Din moment ce se propune ca IL-17 să acționeze asupra CSH indirect prin intermediul altor factori, este esențial să se determine efectul IL-17 asupra tipurilor de celule stromale. IL-17 este produsă în mod semnificativ de celulele stem mezenchimale, care exprimă, de asemenea, receptori pentru IL-17, sugerând capacitatea sa de a acționa în maniere paracrine sau autocrine (Mojsilovic et al., 2015). S-a demonstrat că IL-17 promovează diferențierea osteogenică în detrimentul diferențierii adipogenice la BMSC umane, ceea ce este contraintuitiv, deoarece, în mod tradițional, s-a propus ca inflamația să promoveze adipogeneza (Shin et al., 2009). În plus, un studiu din 2018 a arătat că tratamentul direct al MSC-urilor cu IL-17 a condus la un efect osteogenic puternic și a promovat acțiunea tratamentului pro-osteogenic cu BMP2 (Croes et al., 2018). Cu toate acestea, există și alte lucrări care sugerează contrariul. Un studiu a arătat că IL-17 a împiedicat diferențierea osteoblastelor de șobolan (Kim et al., 2014), iar o lucrare mai recentă a arătat că diferențierea ex vivo a osteoblastelor calvariale murine a fost inhibată în prezența IL-17a. Deși există afirmații conform cărora IL-17 este importantă pentru menținerea oaselor prin promovarea osteogenezei, șoarecii cu deficit de IL-17a nu au prezentat nicio diferență în ceea ce privește numărul de osteoclaste sau rata de formare osoasă, deși a existat o creștere a formării osoase periostale, ceea ce sugerează că este posibil ca aceasta să nu fie un jucător esențial din punct de vedere fiziologic (Shaw et al., 2016). Cu toate acestea, în condiții patologice, IL-17 pare să joace un rol extrem de important în modularea pierderii osoase. (Mojsilovic et al., 2015; Adamopoulos et al., 2010)

S-a demonstrat, de asemenea, că IL-17 promovează osteoclastogeneza în mod direct prin sinergizarea cu RANKL și creșterea expresiei RANK pe suprafața precursorilor osteoclastici (Adamopoulos et al., 2010). În plus, un alt studiu a arătat că IL-17 poate promova direct osteoclastogeneza din monocitele umane (Yago et al., 2009). Cu toate acestea, din nou, șoarecii cu deficit de IL-17 au prezentat un număr normal de osteoclaste in vivo. Un alt raport a arătat că celulele Th17 au fost singurul tip de celule capabile să promoveze direct osteoclastogeneza și că IL-17 a fost responsabilă pentru osteoclastogeneza crescută.

În ansamblu, se pare că IL-17 poate juca un rol important, dar redundant, în menținerea sistemului scheletic. Nivelurile de IL-17 cresc semnificativ în multe boli proinflamatorii, conducând probabil la efectele sale patologice asupra osului. Nivelurile ridicate de IL-17 duc adesea la distrugerea oaselor, în conformitate cu efectele sale proinflamatorii, și promovează în continuare efectele TNF-α. Terapeutica anti-IL-17 există și este utilizată pentru diverse boli inflamatorii, inclusiv psoriazis. Cu toate acestea, rolul IL-17 ca mediator patologic nu este clar și există mult mai multe informații care trebuie să fie înțelese. De exemplu, terapiile anti-IL-17 acționează pentru a crește inflamația în intestin, ceea ce duce la efecte secundare ale IBD la pacienții care utilizează terapii anti-IL-17. În mod clar, IL-17 joacă roluri diferite în funcție de tipul de celule și de mediul înconjurător, dar servește ca țintă terapeutică importantă în pierderea patologică a oaselor.

.