Il-17 no Sistema Esquelético
IL-17 foi descoberto pela primeira vez nos anos 90, mas ganhou apreciação quando foi revelado que um subconjunto de células T de ajuda, agora chamado de células Th17, expressava esta citocina em níveis elevados. Mais tarde descobriu-se que outras células imunes também têm a capacidade de produzir IL-17, tornando-a uma citocina de grande interesse (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009). Atualmente, as principais células que produzem IL-17 incluem células Th17, ILC3, subconjuntos de células NK e outros linfócitos. O termo IL-17 muitas vezes se refere à IL-17a, a mais predominante da família IL-17, que consiste de seis citocinas relacionadas, e à IL-17f, que é a mais intimamente relacionada à IL-17a. Além disso, o receptor de IL-17 é encontrado como homodímero ou heterodímero composto de cinco subunidades possíveis, o que contribui para diferentes respostas posteriores que podem contribuir para a especificidade celular e do sinal de sinalização. A IL-17 atua sobre as células para induzir uma resposta inflamatória, sendo assim identificada como uma citocina inflamatória. Como todas as citocinas inflamatórias, a IL-17 é capaz de ativar a via de sinalização NF-κB e aumentar a potência de ativação da NF-κB por outros estímulos inflamatórios (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011; Lee, 2013). Além disso, foi observado que a IL-17 promove a expressão do NFkBiz, uma subunidade não canônica do fator de transcrição NF-κB, bem como a via MAPK e outras vias de sinalização (Muromoto et al., 2016). Curiosamente, um dos principais mecanismos pelos quais a IL-17 exerce seus efeitos é aumentando a estabilidade das transcrições instáveis de mRNA para promover sua expressão. A IL-17 tem sido implicada em vários estados de doenças inflamatórias e anticorpos inibidores da doença foram introduzidos na prática pela primeira vez em 2015, o que sugere que a IL-17 é um alvo crítico. Embora não seja um mediador inflamatório altamente potente, como a TNF-α, sua capacidade de promover os efeitos inflamatórios de outras citocinas torna-a importante para a patogênese, especialmente em doenças ósseas destrutivas.
Fisiologicamente, a IL-17 tem muitos papéis importantes, embora a maioria dos estudos tenha mostrado que os níveis circulantes de IL-17 são geralmente indetectáveis ou insignificantes. Especificamente, ela desempenha um papel no desenvolvimento hematopoiético de granulócitos na medula óssea, onde existem muitas células produtoras de IL-17 (Murphy et al., 2012; Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011). Vários estudos mostraram in vivo e in vitro que a IL-17 promove o desenvolvimento de granulócitos sobre os eritrócitos, embora esse efeito possa ser mediado indiretamente por meio de maior expressão de G-CSF e outros fatores de células de suporte em resposta à IL-17 (Mojsilovic et al., 2015; Krstic et al., 2012). Esta hipótese foi comprovada por estudos em que o tratamento com IL-17 só promoveu hematopoiese na presença de células do estroma, que têm a capacidade de produzir os principais fatores de suporte, mas não na ausência destes. Além disso, os modelos de superexpressão de IL-17 frequentemente apresentavam níveis aumentados de granulócitos, bem como anemia por falta de desenvolvimento eritróide. No entanto, a IL-17 não parece ser essencial para uma hematopoiese adequada, pois os modelos de nocaute não apresentam contagem anormal de sangue. Como a IL-17 afeta principalmente a hematopoiese indiretamente, o estado do microambiente e das células de suporte é importante para o efeito da IL-17. Estados anormais do microambiente, como câncer ou inflamação, podem levar a efeitos diferentes da IL-17 do que em condições fisiológicas. A IL-17 também pode estar envolvida na mobilização de células-tronco, que geralmente é uma resposta a estados de inflamação, infecção e outras tensões.
Se a IL-17 for proposta para atuar indiretamente sobre os HSC por meio de outros fatores, é essencial determinar o efeito da IL-17 sobre os tipos de células do estroma. A IL-17 é produzida significativamente por células-tronco mesenquimais, que também expressam receptores para a IL-17, sugerindo sua capacidade de agir de forma parácrina ou autócrina (Mojsilovic et al., 2015). Foi demonstrado que a IL-17 promove a diferenciação osteogênica em relação à adipogênica nos BMSC humanos, o que é contraintuitivo já que tradicionalmente a inflamação é proposta para promover a adipogênese (Shin et al., 2009). Além disso, um estudo de 2018 mostrou que o tratamento direto dos BMSC com IL-17 leva a um forte efeito osteogênico e promove a ação do tratamento pro-osteogênico com BMP2 (Croes et al., 2018). No entanto, há outros trabalhos que sugerem o contrário. Um estudo mostrou que a IL-17 previne a diferenciação de osteoblastos de rato (Kim et al., 2014) e um trabalho mais recente mostrou que a diferenciação ex vivo de osteoblastos calvários murinos foi inibida na presença de IL-17a. Embora haja alegações de que a IL-17 é importante para a manutenção do osso por promover a osteogênese, a IL-17a não mostrou diferença no número de osteoclastos ou na taxa de formação óssea, embora tenha aumentado a formação óssea periosteal, sugerindo que pode não ser um jogador fisiologicamente essencial (Shaw et al., 2016). Entretanto, em condições patológicas, a IL-17 parece desempenhar um papel muito importante na modulação da perda óssea. (Mojsilovic et al., 2015; Adamopoulos et al., 2010)
IL-17 também demonstrou promover a osteoclastogênese diretamente pela sinergia com RANKL e aumento da expressão de RANK na superfície dos precursores osteoclastos (Adamopoulos et al., 2010). Além disso, outro estudo mostrou que a IL-17 pode promover diretamente a osteoclastogênese a partir de monócitos humanos (Yago et al., 2009). Contudo, mais uma vez a IL-17 apresentou números normais de osteoclastogênese in vivo. Outro relatório mostrou que células Th17 eram o único tipo celular capaz de promover diretamente a osteoclastogênese e que a IL-17 foi responsável pelo aumento da osteoclastogênese.
Overall, parece que a IL-17 pode desempenhar um papel importante, mas redundante, na manutenção do sistema esquelético. Os níveis de IL-17 aumentam significativamente em muitas doenças pró-inflamatórias, provavelmente levando a seus efeitos patológicos sobre o osso. Níveis elevados de IL-17 muitas vezes levam à destruição óssea, de acordo com seus efeitos pró-inflamatórios, e promovem ainda mais os efeitos da TNF-α. Existem terapias contra a IL-17, que são usadas para várias doenças inflamatórias, inclusive a psoríase. No entanto, o papel da IL-17 como mediador patológico não é claro e há muito mais informações que precisam ser compreendidas. Por exemplo, a terapêutica anti-IL-17 atua para aumentar a inflamação intestinal, levando a efeitos colaterais da DII em pacientes que utilizam a terapêutica anti-IL-17. É claro que a IL-17 desempenha papéis diferentes com base no tipo celular e no ambiente, mas serve como um importante alvo terapêutico na perda óssea patológica.