Identificação

Nome Fidaxomicina Número de Adesão DB08874 Descrição

Fidaxomicina é um novo antibiótico macrolídeo usado no tratamento da diarréia causada por Clostridioides (antigo Clostridium) difficile em pacientes adultos e pediátricos com mais de 6 meses de idade.10 A fidaxomicina é um macrociclo natural de 18 membros derivado da fermentação.8 Como a fidaxomicina contém um anel de lactona de 18 membros em sua estrutura, é referida como um antibiótico macrocíclico de lactona.6 A atividade antibacteriana da fidaxomicina é distinta dos macrólidos e das rifamicinas, pois a atividade bactericida é dependente do tempo e não da concentração.6 A fidaxomicina foi o primeiro antibiótico macrocíclico da lactona com atividade contra C. difficile,4 e apresenta um estreito espectro de atividade contra anaeróbios gram-positivos.2 Ela medeia sua potente ação bactericida sobre as bactérias, inibindo a RNA sintase bacteriana, interrompendo assim a transcrição bacteriana.4 A concentração inibitória mínima (MIC90) de fidaxomicina é quatro vezes menor do que a de vancomicina, que era a principal droga de escolha para a infecção por C. difficile antes da aprovação da fidaxomicina.6 Ao contrário da vancomicina, porém, a fidaxomicina tem um efeito insignificante sobre a microflora cólica normal.7

O FDA aprovou inicialmente a fidaxomicina em maio de 2011 para o tratamento da diarréia associada à C. difficile em pacientes adultos acima de 18 anos.6 Mais tarde, em dezembro desse ano, o medicamento também foi aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos.6 Em junho de 2012, a fidaxomicina também foi aprovada pelo Health Canada.4 A indicação aprovada da fidaxomicina foi ampliada pelo FDA em janeiro de 2020 para incluir pacientes pediátricos com mais de 6 meses de idade na população de tratamento.10

Tipo Pequenos Grupos de Moléculas Aprovadas Estrutura

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Média de peso: 1058,05
Monoisotopic: 1056.4252209 Fórmula química C52H74Cl2O18 Sinónimos

• Difimicina
• Fidaxomicina
• Fidaxomicina
• Lipiarmicina
• Lipiarmicina
• Lipiarrmicina
• Tiacumicina B

IDs externos

• OPT 80
• OPT-80
• PAR 01
• PAR 101
• PAR-101

Farmacologia

Indicação

Fidaxomicina é indicada para o tratamento de Clostridioides (anteriormente Clostridium) difficile-diarréia associada em pacientes adultos e pediátricos com 6 meses ou mais de idade.10

Fidaxomicina só deve ser usada em pacientes com comprovada ou forte suspeita de infecção por C. difficile para reduzir o risco de desenvolvimento de bactérias resistentes a drogas e maximizar a eficácia terapêutica da fidaxomicina e outros agentes antimicrobianos.10

Condições associadas

• Diarreia associada ao Clostridium Difficile-Associated Diarrhea (CDAD)

Contra-indicações & Avisos Blackbox

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Farmacodinâmica

Fidaxomicina tem um perfil antibacteriano de espectro estreito, com potente atividade bactericida especificamente contra C. difficile.5 A concentração inibitória mínima para 90% dos organismos para fidaxomicina contra C. difficile variou de 0,0078 a 2 μg/mL in vitro.2 A atividade bactericida da fidaxomicina é dependente do tempo.6 Além do C. difficile, a fidaxomicina tem atividade inibitória moderada contra bactérias Gram-positivas (S. aureus e Enterococcus spp.) 5 e atividade pobre contra a flora cólica normal, incluindo anaeróbios e bacilos Gram-negativos entéricos.4 Isolados de C. difficile que são resistentes a rifamicinas ou outras classes antimicrobianas (como cefalosporinas, fluoroquinolonas, clindamicina) não mostraram resistência cruzada à fidaxomicina.4

Mecanismo de ação

Clostridium difficile é uma bactéria Gram-positiva que causa várias complicações gastrointestinais, como a diarréia associada a antibióticos. A infecção por C. difficile pode ser causada pela terapia antibiótica, resultando na perturbação da flora intestinal humana, levando a um crescimento excessivo de C. difficile. As consequências da infecção por C. difficile podem ser leves a graves e por vezes fatais.6

Fidaxomicina é hidrolisada ao seu metabolito activo, OP-1118, após administração oral. Ambos os compostos mediam uma actividade bactericida contra a C. difficile inibindo a RNA polimerase bacteriana na fase inicial do ciclo de transcrição.4 A RNA polimerase é uma enzima bacteriana essencial que regula a expressão génica, catalisa as interacções do ácido nucleico e promove várias reacções enzimáticas bacterianas críticas para a sobrevivência bacteriana.4 O núcleo RNA polimerase é composto por um complexo de diferentes subunidades e contém o site ativo.9 Para iniciar a transcrição bacteriana, o site ativo do núcleo RNA polimerase liga-se a uma especificidade promotora σ fator de iniciação, que localiza e se liga a uma região promotora do DNA. A interação DNA-RNA polimerase promove etapas subsequentes de transcrição, o que envolve a separação das fitas de DNA.1 A fidaxomicina liga-se ao complexo DNA template-RNA polimerase, impedindo assim a separação inicial das fitas de DNA durante a transcrição e inibindo a síntese de RNA mensageiro.4 O espectro estreito da atividade antimicrobiana da fidaxomicina pode ser explicado pelo site alvo único da fidaxomicina e pelas diferentes subunidades σ da estrutura central da RNA polimerase entre as espécies bacterianas.4

Absorção

Dose única de 200 mg de fidaxomicina em adultos saudáveis, o Cmax da fidaxomicina e seu principal metabolito OP-1118 foram 5.20 ± 2,81 ng/mL e 12,0 ± 6,06, respectivamente. A mediana do Tmax da fidaxomicina foi de 2 horas. A absorção sistêmica da fidaxomicina após a administração oral é mínima.10

Em um estudo de efeito alimentar envolvendo adultos saudáveis em uma refeição com alto teor de gordura versus em jejum, o Cmax da fidaxomicina e OP-1118 foram reduzidos em 21,5% e 33,4%, respectivamente; entretanto, este efeito é considerado clinicamente insignificante, pois a ação terapêutica da fidaxomicina não depende da concentração do fármaco na circulação sistêmica.10

Volume de distribuição

A fidaxomicina está confinada principalmente ao trato gastrointestinal quando administrada oralmente.10 Há informação limitada sobre o volume de distribuição da fidaxomicina.

Ligação proteica

Desde que a fidaxomicina tem absorção sistêmica mínima após a administração oral, há informação limitada sobre o perfil de ligação da proteína plasmática da fidoxamicina.

Metabolismo

Segundo a administração oral, a fidaxomicina é transformada em seu metabolito principal e farmacologicamente ativo, OP-1118, via hidrólise no éster isobutil. Como as enzimas citocromáticas não estão envolvidas no metabolismo da fidaxomicina, especula-se que esta biotransformação é mediada pelo ácido gástrico ou pela atividade enzimática dos microssomos intestinais.6,10

Passar sobre os produtos abaixo para ver os parceiros de reacção

• Fidaxomicina
  • OP-1118

Via de eliminação

Administração oral seguinte, a fidaxomicina é excretada principalmente nas fezes. Mais de 92% da dose foi recuperada no rosto como o fármaco ou metabólitos inalterados em um estudo composto por adultos saudáveis recebendo doses únicas de 200 mg e 300 mg de fidaxomicina. Em outro estudo com adultos saudáveis, aproximadamente 0,59% da dose oral (200 mg) administrada foi recuperada na urina como principal metabólito, OP-1118.10

Meia-vida

A administração oral de uma dose única de 200 mg de fidaxomicina em adultos saudáveis, a meia-vida de eliminação da fidaxomicina foi de aproximadamente 11,7 ± 4,80 horas.10

Desobstrução

Existem poucas informações sobre a desobstrução da fidaxomicina.

Efeitos adversos

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Toxicidade

Em ratos, o LD50 de fidaxomicina foi aproximadamente 200 mg/kg e o nível sem efeitos adversos observados (NOAEL) foi determinado como sendo 62,5 mg/kg após a administração de uma única dose intravenosa.5

Existem dados clínicos limitados sobre overdose aguda em humanos.10

Organismos afetados

• Bactérias Gram-positivas
• Peptoclostridium difficile

Vias não disponíveis Efeitos farmacogenômicos/ADRs não disponíveis

Interações

Interações medicamentosas

• Aprovado
• Provado
• Nutracêutico
• Ilíquido
• Retirado
• Investigacional
• Experimental
• Todos os medicamentos

Drug	Interacção
Droga integrada-droga interações no seu software
Acenocoumarol	O risco ou gravidade do sangramento pode ser aumentado quando a Fidaxomicina é combinada com Acenocoumarol.
Vacina BCG	A eficácia terapêutica da vacina BCG pode ser diminuída quando usada em combinação com Fidaxomicina.
Dicoumarol	O risco ou gravidade do sangramento pode ser aumentado quando a Fidaxomicina é combinada com Dicoumarol.
Fluindiona	O risco ou gravidade da hemorragia pode ser aumentado quando a Fidaxomicina é combinada com Fluindiona.
Lactulose	A eficácia terapêutica da Lactulose pode ser diminuída quando usada em combinação com a Fidaxomicina.
Pheninindione	O risco ou gravidade do sangramento pode ser aumentado quando a Fidaxomicina é combinada com Fenindione.
Phenprocoumon	O risco ou gravidade do sangramento pode ser aumentado quando a Fidaxomicina é combinada com Fenprocoumon.
Ácido Picossulfúrico	A eficácia terapêutica do ácido Picossulfúrico pode ser diminuída quando usado em combinação com a Fidaxomicina.
Vacina contra a Tifóide	A eficácia terapêutica da vacina contra a Tifóide pode ser diminuída quando usada em combinação com a Fidaxomicina.
Antígeno vivo da estirpe Vibrio cholerae CVD 103-HgR	A eficácia terapêutica do antígeno vivo da estirpe Vibrio cholerae CVD 103-HgR pode ser diminuída quando usada em combinação com a Fidaxomicina.

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Interacções com alimentos

• Tomar com ou sem alimentos. A refeição rica em gordura diminui o Cmax da fidaxomicina e seu metabolito de uma forma clinicamente insignificante.

Produtos

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> Produtos de Prescrição de Marca

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Nome	Dosagem	Força	Rota	Labrador	Comercialização Início	Fim de comercialização	Região	Imagem
Dificívo	Granula, para suspensão	200 mg/5mL	Oral	Merck Sharp & Dohme Corp.	2020-02-18	Não aplicável	US
Dificívo	Tablet, film coated	200 mg/1	Oral	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-05-27	Não aplicável	US
Dificívo	Tábua, filme revestido	200 mg/1	Oral	Avera McKennan Hospital	2015-04-17	2017-05-24	US
Dificuldade	Tabela	200 mg	Oral	Merck Ltd.	2012-06-21	Não aplicável	Canadá
Dificlir	Tábua, filme revestido	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	Não se aplica	EU
Dificlir	Tabela, filme revestido	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	Não se aplica	EU>
Dificlir	Granule	40 mg/ml	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	202020-12-16	Não se aplica	EU
Dificlir	Tábua, filme revestido	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	Não se aplica	EU
Dificlir	Tabela, filme revestido	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	Não se aplica	EU

Categorias

Códigos ATC A07AA12 – Fidaxomicina

• A07AAA – Antibióticos
• A07A – ANTIFECTIVOS INTESTINAIS
• A07 – ANTIDIARRHEALS, INTESTINAL ANTIINFLAMATÓRIO/ANTIINFECTIVO AGENTES
• A – TRATO ALIMENTAR E METABOLISMO

Classificação de Categorias de Medicamentos Não Classificados

Identificadores Químicos

UNII Z5N076G8YQ CAS número 873857-62-6 InChI Key ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

Referência de Síntese

Você…Kong Shue, Chi-Jen Frank Du, Ming-Hsi Chiou, Mei-Chiao Wu, Yuan-Ting Chen, Franklin W. Okumu, Jonathan James Duffield, “Medium for the Production of Tiacumicin B.”. Patente americana US20100028970, emitida a 04 de Fevereiro de 2010.

US20100028970 Referências Gerais

1. Artsimovitch I, Seddon J, Sears P: A fidaxomicina é um inibidor do início da síntese bacteriana do RNA. Clin Infect Dis. 2012 Ago;55 Suppl 2:S127-31. doi: 10.1093/cid/cis358.
2. Crawford T, Huesgen E, Danziger L: Fidaxomicina: um novo antibiótico macrocíclico para o tratamento da infecção por Clostridium difficile. Am J Health Syst Pharm. 2012 Jun 1;69(11):933-43. doi: 10.2146/ajhp110371.
3. Autores não especificados: Fidaxomicina: Difimicina; Lipiarmicina; OPT 80; OPT-80; PAR 101; PAR-101. Drogas R D. 2010;10(1):37-45. doi: 10.2165/11537730-000000000-00000.
4. Zhanel GG, Walkty AJ, Karlowsky JA: Fidaxomicina: Um novo agente para o tratamento da infecção por Clostridium difficile. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2015 Nov-Dez;26(6):305-12. doi: 10.1155/2015/934594.
5. Weiss K, Allgren RL, Sellers S: Análise de segurança da fidaxomicina em comparação com a vancomicina oral para infecções por Clostridium difficile. Clin Infect Dis. 2012 Ago;55 Suppl 2:S110-5. doi: 10.1093/cid/cis390.
6. Vaishnavi C: Fidaxomicina – o novo medicamento para a infecção por Clostridium difficile. Indian J Med Res. 2015 Abr;141(4):398-407. doi: 10.4103/0971-5916.159251.
7. Louie TJ, Cannon K, Byrne B, Emery J, Ward L, Eyben M, Krulicki W: A fidaxomicina preserva o microbioma intestinal durante e após o tratamento da infecção por Clostridium difficile (CDI) e reduz tanto a reexpressão das toxinas como a recorrência do CDI. Clin Infect Dis. 2012 Ago;55 Suppl 2:S132-42. doi: 10.1093/cid/cis338.
8. Shue YK, Sears PS, Shangle S, Walsh RB, Lee C, Gorbach SL, Okumu F, Preston RA: Estudos de segurança, tolerância e farmacocinética de OPT-80 em voluntários saudáveis após doses orais simples e múltiplas. Antimicrobianos Quimioterapia. 2008 Abr;52(4):1391-5. doi: 10.1128/AAC.01045-07. Epub 2008 Fev. 11.
9. Mariani R, Maffioli SI: Inibidores de RNA polimerase bacteriana: uma visão geral organizada da sua estrutura, derivados, actividade biológica e estado actual de desenvolvimento clínico. Química Curral Med. 2009;16(4):430-54. doi: 10.2174/092986709787315559.
10. FDA Approved Drug Products: DIFICID (fidaxomicina) comprimidos, para uso oral
11. Santa Cruz Biotecnologia, Inc. (Santa Cruz Biotechnology, Inc.) Fidaxomicin Safety Data Sheet

External Links KEGG Drug D09394 PubChem Compound 70678896 PubChem Substance 175427128 ChemSpider 8209640 RxNav 1111103 ChEBI 68590 ChEMBL CHEMBL1255800 PDBe Ligand FI8 RxList RxList Drug Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Fidaxomicin AHFS Codes

• 08:12.12.92 – Outros Macrolides

Entradas PDB 6bzo / 6c06 / 6fbv rótulo FDA

MSDS

Estudos Clínicos

Estudos Clínicos

Farmacoeconomia

Fabricantes

Embaladores

Formulários de dosagem

Preços Não Disponíveis Patentes

Patentes	Pediatria Extensão	Provado	Expira (estimado)	Região
US8859510	Sim	2014-10-14	2028-01-31	US
US7906489	Sim	2011-03-15	2027-09-04	US
US7378508	Sim	2008-05-27	2028-01-31	US
US7863249	Sim	2011-01-04	2028-01-31	US
US8586551	Yes	2013-11-19	2024-01-15	US
US9808530	Yes	2017-11-07	2034-11-28	US

Propriedades

Propriedades Experimentais Sólidas do Estado

Propriedades previstas

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>

>

Características previstas do ADMET

>

Spectra

Espectros de massa (NIST) Não disponível Espectros não disponíveis

Transportadores

>

> Organismo Proteico Tipo Acção Farmacológica dos Humanos

No

Acções

Substrato

Rótulo da FDA descreve que a fidaxomicina e o seu principal metabolito, OP-1118, são substratos do transportador de efluxo, P-glycoprotein (P-gp), que é expresso no trato gastrointestinal.

1. Crawford T, Huesgen E, Danziger L: Fidaxomicina: um novo antibiótico macrocíclico para o tratamento da infecção por Clostridium difficile. Am J Health Syst Pharm. 2012 Jun 1;69(11):933-43. doi: 10.2146/ajhp110371.
2. FDA Produtos Medicamentos Aprovados: DIFICID (fidaxomicina) comprimidos, para uso oral

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Droga criada em 12 de maio de 2013 22:32 / Atualizada em 23 de março de 2021 14:28