El primer antirretroviral combinado de dosis fija
La terapia antirretroviral combinada, a veces denominada terapia combinada de gran actividad (TARGA), ha revolucionado el tratamiento de la infección por el VIH y la ha convertido en una enfermedad crónica controlable (Palella 1998).
La mayoría de las terapias combinadas para el VIH utilizan dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIAN) como columna vertebral con un tercer agente de la clase de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITIAN) o un inhibidor de la proteasa para constituir una terapia muy potente que suprima con éxito la replicación viral y permita la reconstitución inmunitaria (Dronda 2002).
Combivir™ (GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, Reino Unido) es una combinación de dos ITIN, azidotimidina (zidovudina, 3′-Azido-3′-desoxitimidina, AZT), que es un análogo de la timidina, y lamivudina (2′-Deoxy-3′-tiacitidina, 3TC, GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, Reino Unido), un análogo de la citosina. Cada comprimido de Combivir contiene 300 mg de AZT y 150 mg de lamivudina y se toma cada doce horas con o sin comida. Fue la primera terapia combinada de dosis fija disponible para las personas infectadas por el VIH. Combivir estuvo disponible en 1997 y fue autorizado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en octubre de ese año. El lanzamiento en Europa se produjo en marzo de 1998. Combivir ha ocupado un lugar muy importante en el tratamiento del VIH, y en este artículo analizamos la historia y la utilidad de los dos agentes que lo componen. Describimos los estudios pivotales que durante algún tiempo mantuvieron a Combivir como la columna vertebral de los ITIN preferidos. Los desarrollos más recientes en la terapia del VIH han llevado a que Combivir se convierta en una opción de primera línea menos elegida y discutiremos el futuro de Combivir en el manejo antirretroviral.
AZT fue desarrollado en la década de 1960 como un agente antitumoral pero no fue utilizado clínicamente para esta indicación. Cuando se dispuso de un modelo de línea celular para la infección por el VIH, el AZT fue uno de los primeros compuestos analizados por los laboratorios de investigación farmacéutica de Wellcome (comunicación personal GlaxoSmithKline UK Ltd). En 1984, Wellcome comenzó a trabajar en un ensayo que se utilizaría para identificar agentes que inhibieran el VIH. El AZT fue uno de los primeros 100 compuestos que pasaron por el ensayo y se comprobó su eficacia in vitro para reducir la actividad de la transcriptasa inversa (Furman 1986) y para atenuar la infectividad y los efectos citopáticos de este virus recién descubierto (Mitsuya 1985). El AZT se probó como monoterapia en humanos a principios de la década de 1980 y se observaron notables mejoras en el estado clínico (Yarchoan 1986). El estudio 076 fue un estudio controlado con placebo en el que participaron 287 personas clasificadas clínicamente como portadoras del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o del complejo relacionado con el SIDA. Los resultados fueron dramáticos y el estudio fue desenmascarado y terminado anticipadamente por el comité de monitoreo de seguridad de datos. Sólo se produjo una muerte en el brazo del AZT, en comparación con 19 muertes en el brazo del placebo, y hubo una reducción significativa de la progresión de la enfermedad en los que tomaban el fármaco activo (Fischl 1987). Se descubrió que el AZT tenía otros beneficios, como la mejora de los síndromes neurológicos relacionados con el SIDA (Yarchoan 1987). Sin embargo, estos beneficios tuvieron un coste, ya que más del 24% de los que tomaron AZT se volvieron profundamente anémicos, y se reconocieron otras toxicidades como miositis, macrocitosis, cefaleas y neutropenia (Richman 1987). Hay que tener en cuenta que en este ensayo y en otros anteriores el AZT se dosificó a 250 mg cada cuatro horas, en comparación con la dosis autorizada actualmente de 250 mg cada doce horas o 300 mg cada doce horas como componente de Combivir. A estas dosis, el fármaco es considerablemente más tolerable y presenta una toxicidad menos grave.
El AZT se consideró una terapia potencial para la infección por el VIH y se diseñó un estudio conjunto estadounidense y europeo de mayor envergadura denominado estudio «Concorde». Los participantes se inscribieron en el estudio Concorde si no tenían antecedentes de diagnóstico de SIDA y se les asignó de forma aleatoria para recibir 1000 mg al día de AZT («tratamiento inmediato») o placebo. Los receptores del placebo pasaban a recibir el fármaco activo cuando progresaba la enfermedad («tratamiento retardado»). En el estudio Concorde se inscribieron más de 1.700 participantes con el fin de comparar los resultados clínicos de progresión de la enfermedad o muerte en los dos grupos observados. Después de aproximadamente un año de Concorde, otro estudio de tamaño y diseño similares, el ACTG 019, había mostrado una ralentización del descenso de CD4 pero ninguna ventaja clínica en el uso de AZT (Volberding 1990). El estudio Concorde demostró en última instancia que el AZT inmediato o diferido no tenía ninguna ventaja clínica (Concorde Coordinating committee 1994) y se acumulaban las pruebas de que a las dosis utilizadas se producían efectos no deseados que podían tener un efecto general negativo en la calidad de vida.
A partir de lo que ahora se entiende sobre la dinámica viral del VIH y la rápida aparición de virus resistentes con el virus suprimido de forma incompleta, está claro que la monoterapia con un INTR sólo tendrá beneficios a corto plazo. El AZT había demostrado tener una eficacia clínica limitada y estaba claro que se necesitaban fármacos más nuevos y, en ese caso, quizás utilizarlos en combinación. Posteriormente, se dispuso de tres nuevos ITIN, incluido el análogo de la citosina lamivudina (3TC) (van Leeuwen 1992). Los trabajos in vitro sugerían que la combinación de AZT con 3TC retrasaba la aparición de virus resistentes al AZT (Soudeyens 1991) y que los virus resistentes al AZT conservaban cierta susceptibilidad al 3TC. El AZT siguió utilizándose en monoterapia, pero otros ensayos clínicos de terapia dual con dos ITIN, incluido el AZT, mostraron una ralentización más drástica de la progresión clínica de la enfermedad (Staszewski 1996). También se observó que el 3TC era menos citotóxico que el AZT y que con el paso repetido del virus por el cultivo se producía una rápida aparición de resistencia viral al 3TC con una mutación en la porción catalítica de la transcriptasa inversa YMDD con una sustitución de valina por metionina en la posición 184 (Gao 1993; Tisdale 1993). Esta mutación, conocida como la M184V, es la mutación característica del 3TC y se sabe que se desarrolla muy rápidamente con la monoterapia con 3TC o con el fracaso virológico de una combinación que contenga 3TC (Pluda 1995). Se observó que el 3TC fue muy bien tolerado, siendo el dolor de cabeza y el insomnio los únicos efectos secundarios importantes. La toxicidad grave estuvo sorprendentemente ausente (Ingrand 1995). En los ensayos clínicos, la terapia dual añadiendo 3TC a la monoterapia con AZT dio lugar a una supresión virológica significativa (Katlama 1996; Katzenstein 2000) con los consiguientes beneficios clínicos de retraso en la progresión de la enfermedad (Staszewski 1997).
Se estableció que la terapia dual era mejor que la monoterapia, sin embargo, los efectos eran a corto plazo y la resistencia seguía desarrollándose aunque de forma más lenta, lo que conducía a la progresión de la enfermedad (Delta Coordinating committee 1996). En 1996, los ensayos de la terapia combinada con dos ITIN y un inhibidor de la proteasa mostraron reducciones drásticas de la mortalidad a corto plazo en los ensayos clínicos (Steigbigel 1996). Posteriormente, otra clase de agentes antirretrovirales, los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITINN), resultaron eficaces en combinación con dos ITINN, con lo que se inició la era de la triple combinación de la TARGA. Esta terapia combinada triple suprimió profundamente el virus circulante hasta niveles inferiores al límite de detección. Con una replicación viral tan limitada, era posible un objetivo realista de supresión viral completa y la prevención de la aparición de virus resistentes (Pollard 1999).
Otros ITIN que estuvieron disponibles tenían desventajas sobre el AZT y el 3TC. El análogo de la adenosina, la didanosina (ddI), se absorbía mal y tenía que masticarse o disolverse y tomarse en ayunas con un voluminoso tampón antiácido. La estavudina (d4T), otro análogo de la timidina, se toleraba relativamente bien, pero conllevaba un alto riesgo de desarrollo de neuropatía periférica. La zalcitabina (ddC) se toleraba mal y provocaba una desagradable ulceración bucal y neuropatía periférica.
A lo largo de los últimos años de la década de 1990 y principios de la de 2000, la elección de la columna vertebral de los nucleósidos se convirtió en una cuestión de moda, siendo la estavudina y la lamivudina las que se prescribían con más frecuencia debido a su relativa buena tolerabilidad y a la creencia de que la estavudina tenía una mejor barrera contra la resistencia a los fármacos que el AZT. También se utilizó con frecuencia una combinación de estavudina y didanosina, aunque la aparición de casos de acidosis láctica y esteatosis hepática asociados a esta combinación la hizo pasar de moda (Carr 2000). La llegada de Combivir en 1997 supuso un nuevo amanecer para el AZT y muchos ensayos clínicos han respaldado esta columna vertebral de los ITIN en términos de eficacia y un perfil de tolerabilidad y toxicidad relativamente bueno. El estudio ACTG 384 demostró las ventajas de esta combinación frente a la prescripción de estavudina y didanosina (Robbins 2003). La estavudina se ha asociado con el desarrollo de lipoatrofia periférica y facial (Dube 2002) y esto ha eliminado casi por completo su uso en la práctica actual.
Combivir se convirtió en el estándar de oro y la columna vertebral de nucleósidos más frecuentemente prescrita en la terapia inicial del VIH. Esto ha sido apoyado posteriormente por los resultados de varios estudios aleatorios de gran tamaño (Robbins 2003; Gulick 2004). Sin embargo, más recientemente, el AZT se ha asociado con el desarrollo de lipoatrofia en algunos de los que utilizan el fármaco a largo plazo (Martin 2004). El AZT también tiene la desventaja, con respecto a los nuevos ITIN, de requerir dos dosis diarias. Los regímenes que contienen tenofovir (TDF) y abacavir (ABC) pueden tener una mejor tolerabilidad a corto plazo y, en comparación con los regímenes que contienen tenofovir, se ha demostrado que los regímenes que contienen AZT dan lugar a un mayor número de interrupciones debido a la anemia (Pozniak 2006).
Las directrices actuales de tratamiento del VIH reflejan la incertidumbre acerca de cuál es la base de los ITIN más adecuada para las personas que no han recibido tratamiento. Combivir es el que cuenta con más experiencia y datos de ensayos clínicos, pero la preocupación por la tolerabilidad y toxicidad a corto plazo y la aparición de lipoatrofia han limitado su uso. Los fármacos competidores de dosis fijas de ITIN/nucleótidos, Truvada® (tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina (FTC) -Gilead sciences) y Kivexa®/Epzicom® (abacavir y lamivudina -GlaxoSmithKline), cuentan con algunos datos de apoyo, pero no están exentos de desventajas. Se ha planteado la preocupación por la toxicidad renal del tenofovir (Gallant et al 2005) y el 5% de las personas que toman abacavir desarrollan una reacción de hipersensibilidad potencialmente mortal (Hernández 2003).
La transmisión vertical del VIH de una madre infectada por el VIH a su hijo es una de las principales causas de infección, especialmente en el mundo en desarrollo, donde el acceso a la medicación antirretroviral es limitado. Múltiples factores influyen en el riesgo de transmisión materno-infantil (TMI), incluyendo, entre otros, el estadio de la enfermedad, el recuento de CD4, la carga viral materna y el método de parto. Se ha calculado que el riesgo de transmisión maternoinfantil durante el embarazo es de entre el 12 y el 25% en el mundo desarrollado si la madre no recibe tratamiento antirretroviral, y se reduce hasta el 2% si se inician los antirretrovirales y la carga viral del VIH es indetectable (Cooper 2002). Los riesgos son mayores en entornos con recursos limitados. La terapia antirretroviral consistente en una monoterapia materna con AZT oral durante el embarazo, AZT intravenoso durante el parto y AZT oral administrado al bebé demostró reducir el riesgo de transmisión de madre a hijo en dos tercios en el ensayo ACTG 076 (Connor 1994). El AZT fue el primero y es el más estudiado de todos los antirretrovirales autorizados. Tanto el AZT como el 3TC están clasificados como fármacos de categoría C en el embarazo por la FDA y todavía no se han encontrado pruebas de teratogenicidad con su uso (Covington 2004). Esta clasificación significa que estos fármacos pueden utilizarse en el embarazo si los beneficios potenciales superan los riesgos. El AZT y el 3TC son los ITIN preferidos durante el embarazo (Mofenson et al 2002). Dado que existen más datos que respaldan el uso de AZT/3TC durante el embarazo, Combivir lleva la delantera a otras combinaciones de dosis fijas en determinadas situaciones durante el embarazo, aunque hasta la fecha no se han realizado estudios formales sobre el uso de Combivir durante el embarazo.
Los fármacos antirretrovirales se utilizan como agentes de profilaxis posterior a la exposición (PEP) contra la infección por el VIH, tanto en caso de exposición laboral como sexual. Su uso está muy extendido en muchos países y en diferentes situaciones. Aunque no es una indicación autorizada para su uso, estudios retrospectivos de casos controlados en trabajadores sanitarios han demostrado que la monoterapia con AZT en la exposición ocupacional era protectora contra la infección (Cardo 1997). El AZT es el único antirretroviral que se ha estudiado actualmente y que ha demostrado la reducción de la transmisión del VIH. Por este motivo, muchos clínicos optan por incorporar este fármaco como parte de una combinación en la PPE. Como se ha mencionado anteriormente, la terapia combinada triple es más eficaz que uno o dos fármacos para la supresión virológica, por lo que es biológicamente plausible que tres fármacos sean preferibles a uno o dos en la PPE para prevenir la transmisión del VIH tras la exposición. La zidovudina es preferible al uso del abacavir en la PPE debido a los riesgos de hipersensibilidad al abacavir (Hernández 2003). La baja carga de píldoras y el sencillo programa de dosificación facilitan su utilidad para este fin.
Entonces, ¿cuál es el futuro de Combivir? La patente de GlaxoSmithKline sobre el AZT expiró en septiembre de 2005, por lo que la posibilidad de que haya versiones genéricas más baratas del AZT puede afectar a las ventas de Combivir. El 3TC puede administrarse una vez al día, pero debido a la corta vida media intracelular del AZT, debe administrarse dos veces al día. La simplicidad de la terapia de una vez al día, que puede tener ventajas para la adherencia al tratamiento (Portsmouth 2004) y la mejor tolerabilidad de las combinaciones de dosis fijas de Kivexa y Truvada han llevado a que éstas se conviertan en las bases más utilizadas. A pesar de que Combivir no tiene restricciones alimentarias, a muchos pacientes les resulta difícil tomar AZT con el estómago vacío y experimentan náuseas.
Los estudios que comparan ABC + 3TC o TDF + FTC con Combivir no han demostrado la superioridad de Combivir como nucleósido de base. El estudio CNA30024 (DeJesus 2004) indicó que en los individuos que no habían recibido tratamiento, el inicio de ABC + 3TC + efavirenz fue tan eficaz durante 48 semanas como AZT + 3TC + efavirenz. No se trató de un ensayo comparativo que utilizara las combinaciones de dosis fijas de Kivexa o Combivir, ya que los componentes se administraron de forma individual. El estudio GS934 (Pozniak 2006) muestra la no inferioridad de Truvada + efavirenz en comparación con Combivir + efavirenz a las 96 semanas. Los pacientes que experimentan un fracaso del tratamiento con Combivir como combinación de primera línea suelen adquirir la mutación M184V, que reduce la susceptibilidad a la lamivudina. Esto ayuda a aumentar la sensibilidad al AZT y puede proteger contra la adquisición de otras mutaciones asociadas al análogo de la timidina. Combivir puede tener algunos usos en segunda línea y en pacientes seleccionados con experiencia en el tratamiento, según los ensayos de resistencia genotípica. El fracaso virológico en un régimen basado en tenofovir y a veces en regímenes basados en abacavir conduce al desarrollo de la mutación K65R en la transcriptasa inversa (Winston 2002). El fracaso del abacavir puede conducir al desarrollo de la mutación L74V y ambas mutaciones dan lugar a un virus que conserva la sensibilidad al AZT (Miranda 2005). Por lo tanto, si un individuo ha iniciado la terapia con Kivexa o Truvada y luego experimenta un fracaso virológico, es probable que el perfil de resistencia de su virus conserve la sensibilidad al AZT (Parikh 2006). También es muy probable que hayan desarrollado un virus con la mutación M184V. Es posible que los médicos tratantes deseen mantener la presencia de lamivudina en el régimen de un paciente, especialmente si el individuo tiene una coinfección por hepatitis B. El 3TC tiene actividad contra este virus y su interrupción puede provocar un brote de hepatitis asociado a un resurgimiento de la carga del virus de la hepatitis B. El VIH que alberga la mutación M184V suele tener una capacidad replicativa reducida y puede conducir a una progresión más lenta de la enfermedad en algunas circunstancias (Castagna 2006). En líneas posteriores de terapia, algunos médicos pueden desear dejar el 3TC en un régimen para impulsar la producción de esta mutación y así mantenerla presente. La zidovudina tiene una eficacia bien establecida para penetrar la barrera hematoencefálica, por lo que se mantiene la confianza en su capacidad para prevenir y tratar la enfermedad neurológica relacionada con el VIH (Enting 1998).