Pierwsza kombinacja antyretrowirusowa o stałej dawce

Kombinacyjna terapia antyretrowirusowa, zwana niekiedy wysoce aktywną terapią skojarzoną (HAART) zrewolucjonizowała postępowanie w zakażeniu HIV i uczyniła z niego przewlekłą chorobę, którą można opanować (Palella 1998).

Większość terapii skojarzonych HIV wykorzystuje dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) jako szkielet z trzecim środkiem z klasy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) lub inhibitora proteazy, aby stworzyć bardzo silną terapię, która skutecznie hamuje replikację wirusa i umożliwia rekonstytucję immunologiczną (Dronda 2002).

Combivir™ (GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, UK) jest połączeniem dwóch NRTI, azydotymidyny (zidowudyny, 3′-Azido-3′-deoksytymidyny, AZT), która jest analogiem tymidyny, i lamiwudyny (2′-Deoxy-3′-tiacytydyna, 3TC, GlaxoSmithKline Ltd, Brentford Middlesex, UK), która jest analogiem cytozyny. Każda tabletka Combiviru zawiera 300 mg AZT i 150 mg lamiwudyny i jest przyjmowana co dwanaście godzin z jedzeniem lub bez jedzenia. Była to pierwsza terapia skojarzona o stałej dawce dostępna dla osób zakażonych wirusem HIV. Combivir stał się dostępny w 1997 roku i został dopuszczony do obrotu przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w październiku tego samego roku. W marcu 1998 roku został wprowadzony na rynek europejski. Combivir utrzymał bardzo ważne miejsce w leczeniu HIV i tutaj omawiamy historię i przydatność jego dwóch składników. Opisujemy przełomowe badania, które przez pewien czas utrzymywały Combivir jako preferowany szkielet NRTI. Więcej ostatnich osiągnięć w terapii HIV, które doprowadziły do Combivir staje się mniej wybraną opcją pierwszej linii i będziemy dyskutować o przyszłości Combivir w zarządzaniu antyretrowirusowe.

AZT został opracowany w 1960 roku jako środek przeciwnowotworowy, ale nie był używany klinicznie dla tego wskazania. Kiedy model linii komórkowej dla infekcji HIV stał się dostępny, AZT był jednym z pierwszych związków badanych przez ówczesne farmaceutyczne laboratoria badawcze Wellcome (komunikacja osobista GlaxoSmithKline UK Ltd). W 1984 roku Wellcome rozpoczęło prace nad testem, który miał być wykorzystywany do identyfikacji środków hamujących rozwój wirusa HIV. AZT był jednym z pierwszych 100 związków, które przeszły przez test i okazał się skuteczny in vitro w zmniejszaniu aktywności odwrotnej transkryptazy (Furman 1986) oraz w osłabianiu infekcyjności i efektów cytopatycznych tego nowo odkrytego wirusa (Mitsuya 1985). AZT był testowany jako monoterapia u ludzi na początku lat 80-tych z zauważalną poprawą stanu klinicznego (Yarchoan 1986). Badanie 076 było badaniem kontrolowanym placebo, w którym wzięło udział 287 osób, które zostały klinicznie sklasyfikowane jako osoby z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) lub zespołem związanym z AIDS. Wyniki były dramatyczne, a badanie zostało odślepione i wcześnie zakończone przez komitet monitorujący bezpieczeństwo danych. Tylko jeden zgon wystąpił w ramieniu AZT w porównaniu z 19 zgonami w ramieniu placebo i nastąpiło znaczne zmniejszenie postępu choroby u osób przyjmujących aktywny lek (Fischl 1987). Stwierdzono, że AZT przynosi inne korzyści, takie jak poprawa w zespołach neurologicznych związanych z AIDS (Yarchoan 1987). Korzyści te miały jednak swoją cenę – u ponad 24% osób przyjmujących AZT doszło do głębokiej anemii, a także rozpoznano inne toksyczności, takie jak zapalenie mięśni, makrocytoza, bóle głowy i neutropenia (Richman 1987). Należy zauważyć, że w tym badaniu i w innych wcześniejszych badaniach AZT był dozowany w dawce 250 mg co cztery godziny w porównaniu do obecnie licencjonowanej dawki 250 mg dwanaście godzin lub 300 mg dwanaście godzin jako składnik Combiviru. W tych dawkach lek jest znacznie lepiej tolerowany i ma mniejszą ciężką toksyczność.

AZT został uznany za potencjalną terapię zakażenia HIV i zaprojektowano większe wspólne amerykańskie i europejskie badanie o nazwie „Concorde”. Uczestnicy zostali włączeni do badania Concorde, jeśli nie mieli w wywiadzie rozpoznania AIDS i zostali randomizowani do otrzymywania 1000 mg AZT dziennie („leczenie natychmiastowe”) lub placebo. Osoby otrzymujące placebo otrzymywały aktywny lek w momencie progresji choroby („leczenie opóźnione”). Do badania Concorde włączono ponad 1700 uczestników w celu porównania wyników klinicznych w postaci progresji choroby lub zgonu w dwóch obserwowanych grupach. Po około roku od rozpoczęcia badania Concorde kolejne badanie o podobnej wielkości i konstrukcji, ACTG 019, wykazało spowolnienie spadku liczby CD4, ale nie wykazało klinicznych korzyści ze stosowania AZT (Volberding 1990). Badanie Concorde ostatecznie wykazało, że natychmiastowe lub odroczone AZT nie przyniosło żadnych korzyści klinicznych (Concorde Coordinating committee 1994), a dowody były coraz liczniejsze, że przy stosowanych dawkach wystąpiły działania niepożądane, które mogły mieć negatywny ogólny wpływ na jakość życia.

Z tego, co obecnie rozumie się na temat dynamiki wirusa HIV i szybkiego pojawiania się opornego wirusa przy niepełnej supresji wirusa, jasne jest, że monoterapia NRTI przyniesie tylko krótkotrwałe korzyści. Wykazano, że AZT ma ograniczoną skuteczność kliniczną i stało się jasne, że potrzebne są nowsze leki, które być może będą stosowane razem. Następnie dostępne stały się trzy nowe NRTI, w tym analog cytozyny – lamiwudyna (3TC) (van Leeuwen 1992). Prace in vitro sugerowały, że połączenie AZT z 3TC opóźnia pojawienie się wirusa opornego na AZT (Soudeyens 1991), a wirus oporny na AZT zachowuje pewną wrażliwość na 3TC. AZT był nadal stosowany w monoterapii, ale dalsze badania kliniczne podwójnej terapii dwoma NRTI, w tym AZT, wykazały bardziej dramatyczne spowolnienie postępu choroby klinicznej (Staszewski 1996). Zauważono również, że 3TC był mniej cytotoksyczny niż AZT i że przy wielokrotnym przechodzeniu wirusa przez hodowlę szybko pojawiała się oporność wirusa na 3TC z mutacją w części katalitycznej YMDD odwrotnej transkryptazy z zastąpieniem waliny przez metioninę w pozycji 184 (Gao 1993; Tisdale 1993). Ta mutacja, znana jako M184V, jest mutacją charakterystyczną dla 3TC i wiadomo, że rozwija się bardzo szybko przy monoterapii 3TC lub przy niepowodzeniu wirusologicznym kombinacji zawierającej 3TC (Pluda 1995). Zauważono, że 3TC był bardzo dobrze tolerowany, a ból głowy i bezsenność były jedynymi głównymi efektami ubocznymi. Poważna toksyczność była uderzająco nieobecna (Ingrand 1995). W badaniach klinicznych podwójna terapia dodająca 3TC do monoterapii AZT spowodowała znaczącą supresję wirusologiczną (Katlama 1996; Katzenstein 2000) z wynikającymi z tego korzyściami klinicznymi w postaci opóźnienia progresji choroby (Staszewski 1997).

Ustalono, że podwójna terapia była lepsza niż monoterapia, jednak efekty były krótkotrwałe, a oporność nadal się rozwijała, choć wolniej, prowadząc do progresji choroby (Komitet Koordynacyjny Delta 1996). W 1996 roku próby terapii skojarzonej z dwoma NRTI i inhibitorem proteazy wykazały dramatyczną redukcję śmiertelności krótkoterminowej w badaniach klinicznych (Steigbigel 1996). Następnie okazało się, że inna klasa leków antyretrowirusowych, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), są skuteczne w połączeniu z dwoma NRTI, co zapoczątkowało erę potrójnej kombinacji HAART. Ta potrójna terapia skojarzona spowodowała głęboką supresję krążącego wirusa do poziomu poniżej granicy wykrywalności. Przy tak ograniczonej replikacji wirusowej realistyczny cel całkowitej supresji wirusa i zapobiegania pojawieniu się wirusa opornego był możliwy (Pollard 1999).

Inne NRTI, które stały się dostępne miały wady w stosunku do AZT i 3TC. Analog adenozyny, didanozyna (ddI), była słabo wchłaniana i musiała być żuta lub rozpuszczona i przyjmowana na pusty żołądek z nieporęcznym buforem przeciwkwasowym. Stawudyna (d4T), inny analog tymidyny, była stosunkowo dobrze tolerowana, ale niosła ze sobą wysokie ryzyko rozwoju neuropatii obwodowej. Zalcitabina (ddC) była źle tolerowana i powodowała nieprzyjemne owrzodzenie jamy ustnej oraz neuropatię obwodową.

Throughout późnych lat 90-tych i wczesnych 2000’s wybór szkieletu nukleozydowego stał się kwestią mody ze stavudyną i lamiwudyną będącymi najczęściej przepisywanymi ze względu na stosunkowo dobrą tolerancję i przekonanie, że stavudyna miała lepszą barierę dla oporności na leki niż AZT. Połączenie stavudyny i didanozyny było również często stosowane, chociaż pojawienie się przypadków kwasicy mleczanowej i stłuszczenia wątroby związanych z tym połączeniem spowodowało, że wypadło ono z mody (Carr 2000). Pojawienie się Combiviru w 1997 roku doprowadziło do nowego początku dla AZT i wiele badań klinicznych potwierdziło skuteczność tego szkieletu NRTI oraz stosunkowo dobrą tolerancję i profil toksyczności. Badanie ACTG 384 wykazało przewagę tej kombinacji nad przepisywaniem stavudyny i didanozyny (Robbins 2003). Stavudine has been associated with the development of peripheral and facial lipoatrophy (Dube 2002) and this has almost eliminated its use in current practice.

Combivir became the gold standard and most frequently prescribed nucleoside backbone in initial HIV therapy. Zostało to następnie poparte wynikami kilku dużych badań z randomizacją (Robbins 2003; Gulick 2004). Jednak ostatnio AZT wiąże się z rozwojem lipoatrofii u niektórych osób długotrwale stosujących ten lek (Martin 2004). AZT ma również tę wadę w porównaniu z nowszymi szkieletami NRTI, że wymaga dawkowania dwa razy dziennie. Schematy zawierające tenofowir (TDF) i abakawir (ABC) mogą mieć lepszą tolerancję krótkoterminową, a w porównaniu ze schematami zawierającymi tenofowir, schematy zawierające AZT okazały się prowadzić do większej liczby przerw w leczeniu z powodu niedokrwistości (Pozniak 2006).

Współczesne wytyczne dotyczące leczenia HIV odzwierciedlają niepewność co do tego, który szkielet NRTI jest najbardziej odpowiedni dla osób rozpoczynających terapię. Combivir ma najwięcej doświadczenia i danych z badań klinicznych, jednak obawy dotyczące krótkoterminowej tolerancji i toksyczności oraz pojawienia się lipoatrofii ograniczyły jego stosowanie. Konkurencyjne szkielety NRTI/Nukleotydów o stałej dawce Truvada® (fumaran tenofowiru dizoproksylu i emtricytabina(FTC)-Gilead sciences) oraz Kivexa®/Epzicom® (abakawir i lamiwudyna-GlaxoSmithKline) mają pewne dane potwierdzające, ale same nie są pozbawione wad. Obawy dotyczą toksyczności nerkowej tenofowiru (Gallant et al 2005), a u 5% osób przyjmujących abakawir rozwija się potencjalnie zagrażająca życiu reakcja nadwrażliwości (Hernandez 2003).

Przewlekłe przeniesienie HIV z matki zakażonej HIV na dziecko jest główną przyczyną zakażenia, szczególnie w krajach rozwijających się, gdzie dostęp do leków antyretrowirusowych jest ograniczony. Na ryzyko przeniesienia zakażenia z matki na dziecko (MTCT) wpływa wiele czynników, w tym między innymi stadium choroby, liczba CD4, wiremia matki i sposób porodu. Ryzyko MTCT w ciąży zostało obliczone w badaniach na 12-25% w krajach rozwiniętych, jeżeli matka nie stosuje terapii antyretrowirusowej, zmniejszając się do 2%, jeżeli leczenie antyretrowirusowe zostało rozpoczęte, a wiremia HIV jest niewykrywalna (Cooper 2002). Ryzyko jest większe w warunkach ograniczonych zasobów. W badaniu ACTG 076 wykazano, że terapia antyretrowirusowa składająca się z doustnej monoterapii AZT w czasie ciąży, dożylnego podawania AZT w czasie porodu i doustnego podawania AZT dziecku zmniejsza ryzyko MTCT o dwie trzecie (Connor 1994). AZT był pierwszym i jest najczęściej badanym spośród wszystkich licencjonowanych leków antyretrowirusowych. Zarówno AZT jak i 3TC zostały sklasyfikowane przez FDA jako leki kategorii C w ciąży i jak dotąd nie ma dowodów na teratogenność ich stosowania (Covington 2004). Klasyfikacja ta oznacza, że leki te mogą być stosowane w ciąży, jeśli potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. AZT i 3TC są preferowanymi NRTI w czasie ciąży (Mofenson et al 2002). Ponieważ istnieje więcej danych na poparcie stosowania AZT/3TC w ciąży, Combivir ma zatem przewagę nad innymi kombinacjami o stałej dawce w określonych scenariuszach w czasie ciąży, chociaż do tej pory nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących stosowania Combiviru w ciąży.

Leki antyretrowirusowe są stosowane jako środki profilaktyki po narażeniu (PEP) przeciwko zakażeniu HIV zarówno w przypadku narażenia zawodowego, jak i seksualnego. Ich stosowanie jest szeroko rozpowszechnione w wielu krajach i w różnych sytuacjach. Chociaż nie ma licencjonowanych wskazań do ich stosowania, retrospektywne badania kontrolowane przypadków u pracowników służby zdrowia wykazały, że monoterapia AZT w narażeniu zawodowym chroniła przed zakażeniem (Cardo 1997). AZT jest jedynym obecnie badanym lekiem antyretrowirusowym, który wykazał dowody na zmniejszenie transmisji HIV. Z tego powodu wielu klinicystów decyduje się na włączenie tego leku jako części kombinacji w PEP. Jak wcześniej wspomniano, potrójna terapia skojarzona jest bardziej skuteczna niż jeden lub dwa leki w supresji wirusologicznej, więc jest biologicznie prawdopodobne, że trzy leki są bardziej preferowane niż jeden lub dwa leki w PEP w zapobieganiu transmisji HIV po ekspozycji. Zidowudyna jest faworyzowana w stosunku do abakawiru w PEP ze względu na ryzyko nadwrażliwości na abakawir (Hernandez 2003). Niskie obciążenie pigułki i prosty schemat dawkowania ułatwia jest przydatność do tego celu.

Więc jaka jest przyszłość Combiviru? Patent GlaxoSmithKline na AZT wygasł we wrześniu 2005 roku, a więc możliwość tańszych, generycznych wersji AZT może wpłynąć na sprzedaż Combiviru. 3TC może być dawkowany raz dziennie, ale ze względu na krótki wewnątrzkomórkowy okres półtrwania AZT musi być dawkowany dwa razy dziennie. Prostota terapii raz dziennie, która może mieć zalety dla przestrzegania zasad leczenia (Portsmouth 2004) i lepsza tolerancja kombinacji stałych dawek Kivexa i Truvada doprowadziły do tego, że stały się one najczęściej stosowanymi lekami szkieletowymi. Mimo, że Combivir nie ma ograniczeń żywieniowych, wielu pacjentów uważa przyjmowanie AZT na pusty żołądek za trudne i doświadcza nudności.

Badania porównujące ABC + 3TC lub TDF + FTC z Combivirem nie wykazały wyższości Combiviru jako szkieletu nukleozydowego. Badanie CNA30024 (DeJesus 2004) wykazało, że u osób rozpoczynających leczenie ABC + 3TC + efawirenz było tak samo skuteczne przez 48 tygodni, jak AZT + 3TC + efawirenz. Nie było to badanie typu head to head z zastosowaniem kombinacji stałych dawek preparatów Kivexa lub Combivir, ponieważ składniki były podawane indywidualnie. W badaniu GS934 (Pozniak 2006) wykazano nieporównywalną wyższość stosowania produktu Truvada + efawirenz w porównaniu z produktem Combivir + efawirenz przez 96 tygodni.

U pacjentów, u których leczenie produktem Combivir zakończyło się niepowodzeniem, rozwijają się wzorce oporności, które różnią się od wzorców nabytych przez osoby stosujące inne kombinacje stałych dawek. Pacjenci, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia produktem Combivir jako kombinacją pierwszej linii, często nabywają mutację M184V, zmniejszającą wrażliwość na lamiwudynę. Pomaga to zwiększyć wrażliwość na AZT i może chronić przed nabyciem kolejnych mutacji związanych z analogiem tymidyny. Combivir może mieć pewne zastosowanie w drugiej linii i u wybranych pacjentów z doświadczeniem w leczeniu, zgodnie z wynikami oznaczeń oporności genotypowej. Niepowodzenie wirusologiczne w przypadku schematu opartego na tenofowiru i czasami na schemacie opartym na abakawirze prowadzi do rozwoju mutacji K65R w odwrotnej transkryptazie (Winston 2002). Niepowodzenie abakawiru może prowadzić do rozwoju mutacji L74V, a obie te mutacje powodują, że wirus zachowuje wrażliwość na AZT (Miranda 2005). Jeśli więc osoba rozpoczęła leczenie preparatami Kivexa lub Truvada, a następnie doświadczyła niepowodzenia wirusologicznego, jest prawdopodobne, że profil oporności jej wirusa zachowa wrażliwość na AZT (Parikh 2006). Jest również bardzo prawdopodobne, że u tych pacjentów rozwinął się również wirus z mutacją M184V. Lekarze prowadzący mogą chcieć utrzymać obecność lamiwudyny w schemacie leczenia pacjenta, zwłaszcza jeśli u danej osoby występuje współzakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B. 3TC wykazuje aktywność wobec tego wirusa, a odstawienie 3TC może prowadzić do zaostrzenia zapalenia wątroby związanego z ponownym wzrostem obciążenia wirusem zapalenia wątroby typu B. HIV posiadający mutację M184V często ma zmniejszoną zdolność replikacji i w pewnych okolicznościach może prowadzić do wolniejszego przebiegu choroby (Castagna 2006). W późniejszych liniach terapii niektórzy lekarze mogą chcieć pozostawić 3TC w schemacie, aby napędzić produkcję tej mutacji i w ten sposób utrzymać jej obecność. Zidowudyna ma dobrze ugruntowaną skuteczność w przenikaniu przez barierę krew-mózg i tak zaufanie pozostaje w jego zdolności do zapobiegania i leczenia choroby neurologicznej związanej z HIV (Enting 1998).

.