Darunavir (Prezista) jest lekiem przeciwretrowirusowym z klasy znanej jako inhibitory proteazy. Inhibitory proteazy blokują aktywność enzymu proteazy HIV, którego HIV używa do rozbijania dużych białek wirusowych, aby mogły powstawać nowe cząstki HIV. Zahamowanie tego działania spowalnia replikację wirusa HIV i opóźnia uszkodzenie układu odpornościowego. Aby uzyskać więcej informacji na temat działania inhibitorów proteazy, patrz Inhibitory proteazy w Rodzaje leków przeciwretrowirusowych.

Darunavir (dawniej TMC114) został opracowany przez belgijską firmę Tibotec i zaprojektowany jako lek aktywny wobec wirusa HIV opornego na stosowane obecnie inhibitory proteazy „pierwszej generacji”. Został on pierwotnie dopuszczony do obrotu w 2006 r. przez Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi Europejskiej Agencji Leków (EMA) oraz Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków do stosowania u osób z dużym doświadczeniem w leczeniu.

Zalecenie to oparto na korzystnych wynikach badania POWER, randomizowanego porównania darunawiru/rytonawiru z innymi inhibitorami proteazy wzmacnianymi rytonawirem u osób z doświadczeniem w stosowaniu wszystkich trzech klas leków antyretrowirusowych (ARV) dostępnych w momencie rozpoczęcia badania. Uczestnicy tego badania mieli stosunkowo wysoki poziom oporności na inhibitory proteazy.

W następstwie wyników badania TITAN z 2008 r., w którym wzmocniony darunawir wykazał wyraźną przewagę u osób doświadczonych w leczeniu, z mniejszą ekspozycją na inhibitory proteazy, EMA rozszerzyła licencję na stosowanie u osób z jakimkolwiek wcześniejszym doświadczeniem w stosowaniu leków antyretrowirusowych.

W 2008 r. Stany Zjednoczone zatwierdziły stosowanie darunawiru u osób nie przyjmujących leków antyretrowirusowych na podstawie danych z badania ARTEMIS. Darunavir został zatwierdzony do stosowania raz na dobę w pierwszej linii w Europie w lutym 2009 r.

Reakcja na darunawir nie wydaje się różnić w zależności od wcześniejszego stosowania inhibitorów proteazy. Analiza oporności w badaniach klinicznych wykazała, że HIV musiałby zgromadzić do jedenastu różnych mutacji w enzymie proteazy, aby stać się opornym na darunawir.

Skuteczność

Darunavir/rytonawir jest zalecany jako preferowany trzeci środek do stosowania w skojarzeniu z tenofowirem i emtricitabiną w leczeniu pierwszej linii w wytycznych British HIV Association i wytycznych leczenia USA.

Darunavir został początkowo dopuszczony do stosowania u osób doświadczonych w leczeniu na podstawie wyników badań POWER 1 i 2, fazy IIb. W tych badaniach porównywano dwie różne dawki darunawiru w dawce zwiększonej z działaniem innych inhibitorów proteazy u osób doświadczonych w leczeniu. Po 24-tygodniowej analizie jako optymalną dawkę wybrano 600 mg darunawiru i 100 mg rytonawiru i wszyscy uczestnicy w ramieniu darunawir/rytonawir stosowali tę dawkę.

Zatwierdzono stosowanie darunawiru w dawce darunawir 600 mg/rytonawir 100 mg. (Clotet) (Lazzarin) Początkowo stosowanie darunawiru w UE było ograniczone do wysoko leczonych osób dorosłych, u których nie powiódł się więcej niż jeden schemat zawierający inhibitor proteazy. W 2008 r. rozszerzono zakres licencji na jego stosowanie na wszystkie osoby doświadczone w stosowaniu leków antyretrowirusowych (ARV).

W 2008 r. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków rozszerzyła wskazania do stosowania darunawiru o jego stosowanie jako terapii pierwszego rzutu, w dawce raz na dobę. Inhibitor proteazy uzyskał również pełną zgodę na stosowanie dwa razy dziennie u wszystkich osób z wcześniejszym doświadczeniem w stosowaniu leków antyretrowirusowych. To zatwierdzenie było oparte na danych z badania ARTEMIS.

W tym badaniu wyniki wykazały, że osoby randomizowane do otrzymywania darunawiru/rytonawiru miały nie gorszą odpowiedź wirusologiczną po 48 tygodniach w porównaniu z osobami randomizowanymi do otrzymywania lopinawiru/rytonawiru (Kaletra). Jednakże u osób, które rozpoczęły leczenie z wiremią powyżej 100 000 kopii/ml, prawdopodobieństwo osiągnięcia trwałej niewykrywalnej wiremii było znacząco większe, jeśli otrzymywały darunawir/rytonawir. (Ortiz)

Darunavir został dopuszczony w Stanach Zjednoczonych do stosowania u osób nie rozpoczynających leczenia w postaci dwóch tabletek 400 mg raz na dobę z dawką uzupełniającą 100 mg rytonawiru. Pod koniec 2008 roku zatwierdzono w Stanach Zjednoczonych dawkowanie raz na dobę darunawiru w dawce 800 mg/rytonawir 100 mg, jako schemat pierwszej linii.

Darunawir/rytonawir został porównany z atazanawirem/rytonawirem, raltegrawirem i dolutegrawirem w dwóch badaniach klinicznych u wcześniej nieleczonych osób.

W badaniu ACTG 5257 osoby leczone raltegrawirem miały znacząco większe prawdopodobieństwo uzyskania niewykrywalnej wiremii po 96 tygodniach w porównaniu z atazanawirem/rytonawirem lub darunawirem/rytonawirem, ale również większe prawdopodobieństwo rozwoju oporności po niepowodzeniu wirusologicznym.(Lennox)

W badaniu FLAMINGO znacząco większy odsetek osób, które otrzymywały dolutegrawir plus dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), miał niewykrywalną wiremię po 96 tygodniach w porównaniu z darunawirem/rytonawirem (80% vs 68%). Różnica między ramionami była najbardziej wyraźna u uczestników z wysoką wyjściową wiremią (> 100 000 kopii/ml) (82% vs 52% odpowiedzi w 96. tygodniu) oraz u osób przyjmujących schemat tenofowir/emtricitabina (79% vs 64%). Brak odpowiedzi wirusologicznej na leczenie (dolutegrawir 8%; darunawir/rytonawir 12%) i brak odpowiedzi z innych przyczyn (dolutegrawir 12%; darunawir/rytonawir 21%) występowały rzadziej w przypadku dolutegrawiru. (Molina)

Dla osób z doświadczeniem ARV, badanie TITAN porównywało dwa razy na dobę darunawir/rytonawir (600mg/100mg) z dwoma razy na dobę kapsułkami lopinawiru/rytonawiru (w poprzedniej postaci 400mg/100mg), plus zoptymalizowany schemat tła wybrany na podstawie badania oporności.

Po 48 tygodniach leczenia, analiza intent-to-treat wykazała, że 77% osób randomizowanych do otrzymywania darunawiru miało wiremię poniżej 400 kopii/ml, w porównaniu z 68% osób randomizowanych do otrzymywania lopinawiru/rytonawiru. Było to istotne statystycznie, a darunawir/rytonawir był postrzegany jako mający przewagę nad lopinawirem/rytonawirem w zakresie supresji wirusologicznej. Podobna różnica pojawiła się, gdy porównano odsetek osób z wiremią poniżej 50 kopii/ml w 48. tygodniu.(Madruga) Na podstawie tego badania lek został dopuszczony do stosowania w UE u wszystkich osób doświadczonych leczeniem ARV.

Dawkowanie raz na dobę 800 mg/100 mg darunawiru/rytonawiru jest również odpowiednie dla niektórych osób doświadczonych leczeniem. W randomizowanym, otwartym badaniu ODIN stwierdzono, że ta dawka podawana raz na dobę jest równie skuteczna w zmniejszaniu wiremii po 48 tygodniach, jak dawka 600 mg podawana dwa razy na dobę u osób doświadczonych w leczeniu, u których na początku badania nie stwierdzono mutacji oporności na darunawir. Dawka raz dziennie była również mniej podatna na powodowanie zaburzeń lipidowych. (Cahn)

W otwartym badaniu GRACE stwierdzono, że 600/100 mg darunawiru/rytonawiru dwa razy na dobę, plus zoptymalizowana terapia podstawowa, były równie skuteczne u kobiet i u mężczyzn po 48 tygodniach. Różnice w skutkach ubocznych były niewielkie, z wyjątkiem tego, że kobiety nieco częściej zgłaszały nudności. (Currier)

Uwaga: u 0,5% osób przyjmujących darunawir/rytonawir w trakcie rozwoju klinicznego stwierdzono zapalenie wątroby wywołane lekiem. Aby uzyskać więcej informacji na ten temat, patrz punkt Działania niepożądane poniżej.

Przyjmowanie leku

Darunavir jest dopuszczony do obrotu zarówno w Unii Europejskiej, jak i w Stanach Zjednoczonych do stosowania zarówno u osób nie rozpoczynających leczenia, jak i u osób doświadczonych w leczeniu.

W listopadzie 2012 roku tabletka 800 mg uzyskała zatwierdzenie amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków, a w styczniu 2013 roku została zatwierdzona w Europie. Dawka ta jest zatwierdzona dla osób dorosłych nie rozpoczynających leczenia i doświadczonych w leczeniu, u których nie stwierdzono oporności na darunawir, przyjmowanych z rytonawirem w dawce 100 mg. Umożliwia ona przyjmowanie jednej tabletki darunawiru raz na dobę.

Darunavir 800mg jest również zatwierdzony do stosowania z kobicystatem w dawce zwiększającej 150mg. Dostępna jest również tabletka o stałej dawce zawierająca darunawir i kobicystat. W celu uzyskania dalszych szczegółów patrz punkt Rezolsta.

Doświadczone w leczeniu osoby powinny przyjmować 600 mg dwa razy na dobę, wzmocnione rytonawirem w dawce 100 mg. Osoby bez mutacji oporności związanych z darunawirem i wiremią poniżej 100 000 kopii/ml mogą przyjmować dawkę 800 mg raz na dobę, wzmocnioną kobicystatem.

Darunawir należy przyjmować z jedzeniem.

W większości badań dotyczących interakcji między lekami stosowano darunawir wzmocniony w dawce dwa razy na dobę. Do czasu uzyskania większej ilości danych, należy rozważyć dawkowanie dwa razy na dobę, gdy darunawir jest stosowany z efawirenzem, newirapiną i etrawiryną u osób doświadczonych w leczeniu. Jednak w skojarzeniu z raltegrawirem i marawirokiem dawkowanie raz na dobę jest możliwe. Ani lopinawir/rytonawir, ani sakwinawir nie są zalecane do stosowania z darunawirem ze względu na znaczne zmniejszenie stężenia darunawiru w surowicy, które występuje podczas jednoczesnego stosowania tych leków.

Skutki uboczne

Częste działania niepożądane darunawiru obejmują podwyższone stężenie lipidów, cukrzycę, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy, neuropatię obwodową, biegunkę, nudności, wymioty i ból brzucha. Często występują również wysypka, świąd, zmęczenie i znużenie.

Ostrzeżenie zostało wydane przez Europejską Agencję Leków oraz Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków w odniesieniu do zagadnień wątrobowych dotyczących darunawiru. U około 0,5% osób przyjmujących darunawir/rytonawir podczas jego rozwoju klinicznego rozpoznano polekowe zapalenie wątroby. U osób z istniejącymi wcześniej problemami z wątrobą, w tym z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, występowało większe ryzyko rozwoju takiego powikłania. Nie zaleca się dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, ale na etykiecie produktu leczniczego w Stanach Zjednoczonych znajduje się obecnie informacja, że lek nie jest zalecany u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Czynność wątroby należy monitorować u wszystkich osób przed rozpoczęciem leczenia darunawirem/rytonawirem, a u osób z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby należy zwiększyć monitorowanie stężenia ALT/AST w ciągu pierwszych kilku miesięcy terapii lekiem. W przypadku pogorszenia czynności wątroby lub wystąpienia objawów sugerujących polekowe zapalenie wątroby (zmęczenie, utrata masy ciała, nudności, zażółcenie skóry, ciemne zabarwienie moczu, ból wątroby lub powiększenie wątroby) zaleca się, aby lekarze rozważyli przerwanie lub zaprzestanie leczenia darunawirem/rytonawirem.

Oporność

Analiza cząstkowa oporności w 24-tygodniowych połączonych danych POWER 1, 2 i 3 (z zastosowaniem 600 mg darunawiru/100 mg rytonawiru podawanych dwa razy na dobę) u osób doświadczonych w leczeniu wykazała, że darunawir ma wysoką barierę genetyczną dla oporności i że do rozwoju oporności wymagana jest duża liczba mutacji tła darunawiru. (de Meyer)

Interakcje lekowe

Darunavir (Prezista) jest rozkładany przez układ cytochromu 3A4 w wątrobie.

Pacjenci przyjmujący darunawir nie powinni przyjmować następujących leków:

• Alfuzosyna
• Astemizol
• Karbamazepina (Tegretol)
• Cisapryd
• Kolchicyna u osób z zaburzeniami czynności nerek lub zaburzeniami czynności wątroby
• Dihydroergotamina
• Ergonowina
• Wartan ergotaminy (Cafergot / Migril)
• Hyperycyna (Ziele dziurawca)
• Hyperycyna (Ziele św. John’s wort)
• Lovastatin
• Methylergonovine
• Midazolam (Hypnovel)
• Phenobarbital
• Phenytoin (Epanutin)
• Pimozyd (Orap)
• Rifampicyna (Rifadin / Rimactane)
• Simwastatyna (Zocor)
• Terfenadyna
• Triazolam.

Następujące leki mogą wymagać dostosowania dawki u osób przyjmujących darunawir lub mogą wymagać zmiany dawki darunawiru. Do czasu uzyskania większej ilości danych należy je stosować z darunawirem z zachowaniem ostrożności:

• Atorwastatyna (Lipitor)
• Bepidril
• Cykloflosporyna (Neoral / Sandimmun)
• Deksametazon
• Efawirenz (Sustiva)
• Felodypina (Plendil)
• Kolejne leki, które należy stosować z darunawirem.
• Chlorowodorek nikardypiny (Cardene / Cardene SR)
• Nifedypina (Adalat / Adalat LA / Adalat Retard / Adipine MR / Adipine XL / Cardilate MR / Coracten SR / Coracten XL / Fortipine LA 40 / Hypolar Retard 20 / Nifedipress MR / Nifopress Retard / Slofedipine / Slofedipine XL / Tensipine MR)
• Paroksetyna (Seroxat)
• Pravastatin sodium (Lipostat)
• Rifabutyna (Mycobutin)
• Ritonavir-lopinawir ze wzmocnieniem (Kaletra)
• siarczan chinidyny
• sertralina (Lustral)
• syldenafil (Viagra), zalecana jest zmniejszona dawka. Syldenafil jest przeciwwskazany w przypadku stosowania go w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.
• Sirolimus (Rapamune)
• Takrolimus (Prograf)
• Tadalafil (Cialis), zalecana jest zmniejszona dawka
• Trazodonu chlorowodorek (Molipaxin)
• Vardenafil (Levitra), zalecana jest zmniejszona dawka
• Worykonazol (Vfend)
• Warfaryna sodowa.

Kobiety stosujące etynyloestradiol lub noretydron jako hormonalną metodę antykoncepcji mogą doświadczyć zmniejszonego stężenia środka antykoncepcyjnego, jeśli przyjmują darunawir. Zaleca się stosowanie dodatkowych lub alternatywnych metod antykoncepcji.

Darunaviru nie należy przyjmować z lekami przeciwwirusowymi bezpośredniego działania na wirusowe zapalenie wątroby typu C: elbasvir/grazoprevir (Zepatier), simeprevir (Olysio), paritaprevir, ombitasvir i dasabuvir (Viekirax). Nie jest konieczne dostosowanie dawki innych leków przeciwwirusowych o bezpośrednim działaniu.

Dzieci

Darunawir nie jest odpowiedni do stosowania u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Dawkowanie u dzieci jest uzależnione od masy ciała dziecka; minimalna masa ciała wymagana do leczenia darunawirem/rytonawirem wynosi 10 kg. Darunawir jest dostępny w postaci płynnej lub tabletek i powinien być uzupełniany tabletkami lub płynem z rytonawirem. Kobicystat nie jest zalecany do stosowania u dzieci.

Ciąża

Darunavir/rytonawir powinien być stosowany w ciąży tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Podczas ciąży obserwowano mniejsze stężenie darunawiru we krwi, co wiąże się z większym ryzykiem niepowodzenia leczenia i późniejszej oporności na lek w tym okresie.

.