Il-17 in het skeletstelsel
IL-17 werd voor het eerst ontdekt in de jaren negentig, maar kreeg meer waardering toen werd onthuld dat een subset van helper T-cellen, nu Th17-cellen genoemd, dit cytokine in hoge concentraties tot expressie bracht. Later werd ontdekt dat andere immuuncellen ook in staat zijn IL-17 te produceren, waardoor dit een cytokine van groot belang werd (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009). Momenteel zijn de belangrijkste cellen die IL-17 produceren Th17 cellen, ILC3’s, NK cel subsets en andere lymfocyten. De term IL-17 verwijst vaak naar IL-17a, de meest overheersende van de IL-17 familie, die uit zes verwante cytokines bestaat, alsook naar IL-17f die het meest verwant is aan IL-17a. Bovendien wordt de IL-17-receptor aangetroffen als een homodimeer of heterodimeer dat uit vijf mogelijke subeenheden bestaat, hetgeen bijdraagt tot verschillende downstream-reacties die kunnen bijdragen tot de cel- en signaalspecificiteit van de signalering. IL-17 werkt in op cellen om een ontstekingsreactie te induceren, en daarom werd het geïdentificeerd als een ontstekingscytokine. Net als alle ontstekingsbevorderende cytokinen is IL-17 in staat de NF-κB signaalroute te activeren en de potentie van NF-κB activatie door andere ontstekingsprikkels te verhogen (Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011; Lee, 2013). Bovendien werd opgemerkt dat IL-17 de expressie van NFkBiz, een niet-canonieke NF-κB-transcriptiefactor-subeenheid, bevordert, evenals de MAPK-route en andere signaalwegen (Muromoto et al., 2016). Interessant is dat een van de belangrijkste mechanismen waarmee IL-17 zijn effecten uitoefent, is door de stabiliteit van onstabiele mRNA-transcripten te verhogen om hun expressie te bevorderen. IL-17 is betrokken bij verschillende inflammatoire ziektetoestanden en remmende antilichamen voor IL-17 werden in 2015 voor het eerst in de praktijk geïntroduceerd, wat suggereert dat IL-17 een kritisch doelwit is. Hoewel het op zichzelf geen zeer krachtige ontstekingsmediator is zoals TNF-α, maakt zijn vermogen om de ontstekingseffecten van andere cytokinen te bevorderen het belangrijk voor de pathogenese, vooral bij destructieve botziekten.
Physiologisch blijkt IL-17 veel belangrijke rollen te hebben, hoewel de meeste studies hebben aangetoond dat circulerende niveaus van IL-17 over het algemeen niet detecteerbaar of verwaarloosbaar zijn. Specifiek speelt het een rol in de hematopoietische ontwikkeling van granulocyten in het beenmerg, waar veel IL-17 producerende cellen bestaan (Murphy et al., 2012; Reynolds et al., 2010; Miossec et al., 2009; Gaffen, 2011). Verschillende studies toonden in vivo en in vitro aan dat IL-17 de ontwikkeling van granulocyten boven erytrocyten bevordert, hoewel dit effect waarschijnlijk indirect wordt gemedieerd via verhoogde expressie van G-CSF en andere factoren van ondersteunende cellen in reactie op IL-17 (Mojsilovic et al., 2015; Krstic et al., 2012). Deze hypothese werd bewezen door studies waarin IL-17 behandeling alleen hematopoëse bevorderde in aanwezigheid van stromale cellen, die het vermogen hebben om belangrijke ondersteunende factoren te produceren, maar niet in hun afwezigheid. Bovendien vertoonden IL-17 overexpresserende modellen dikwijls verhoogde niveaus van granulocyten evenals bloedarmoede door gebrek aan erythroïde ontwikkeling. IL-17 lijkt echter niet essentieel te zijn voor een goede hematopoëse, aangezien knock-out modellen geen abnormale bloedtellingen vertonen. Aangezien IL-17 voornamelijk indirect de hematopoëse beïnvloedt, is de status van de micro-omgeving en de ondersteunende cellen belangrijk voor het effect van IL-17. Abnormale toestanden in het micromilieu, zoals bij kanker of ontsteking, kunnen leiden tot andere effecten van IL-17 dan in fysiologische omstandigheden. IL-17 kan ook betrokken zijn bij stamcelmobilisatie, die vaak een reactie is op toestanden van ontsteking, infectie en andere stress.
Omdat wordt voorgesteld dat IL-17 indirect via andere factoren op HSC’s inwerkt, is het van essentieel belang om het effect van IL-17 op stromale celtypen te bepalen. IL-17 wordt aanzienlijk geproduceerd door mesenchymale stamcellen, die ook receptoren voor IL-17 tot expressie brengen, wat suggereert dat het in staat is om op paracriene of autocriene manieren te werken (Mojsilovic et al., 2015). IL-17 bleek osteogene differentiatie te bevorderen boven adipogene differentiatie in menselijke BMSC’s, wat contra-intuïtief is omdat traditioneel wordt voorgesteld dat ontsteking adipogenese bevordert (Shin et al., 2009). Daarnaast toonde een studie uit 2018 aan dat directe behandeling van MSC’s met IL-17 leidde tot een sterk osteogeen effect, en de werking van pro-osteogene BMP2 behandeling bevorderde (Croes et al., 2018). Er zijn echter andere werkstukken die het tegendeel suggereren. Eén studie toonde aan dat IL-17 de differentiatie van osteoblasten bij ratten verhinderde (Kim et al., 2014) en een recenter artikel toonde aan dat ex vivo differentiatie van murine calvariale osteoblasten werd geremd in de aanwezigheid van IL-17a. Hoewel er wordt beweerd dat IL-17 belangrijk is voor het behoud van bot door het bevorderen van osteogenese, vertoonden IL-17a deficiënte muizen geen verschil in het aantal osteoclasten, of de snelheid van botvorming, hoewel er verhoogde periosteale botvorming was, wat suggereert dat het fysiologisch geen essentiële speler zou kunnen zijn (Shaw et al., 2016). Onder pathologische omstandigheden blijkt IL-17 echter een zeer belangrijke rol te spelen in het moduleren van botverlies. (Mojsilovic et al., 2015; Adamopoulos et al., 2010)
Er is ook aangetoond dat IL-17 de osteoclastogenese direct bevordert door te synergiseren met RANKL en de expressie van RANK op het oppervlak van osteoclastprecursoren te verhogen (Adamopoulos et al., 2010). Bovendien toonde een andere studie aan dat IL-17 direct de osteoclastogenese van menselijke monocyten kan bevorderen (Yago et al., 2009). Echter, ook hier vertoonden IL-17 deficiënte muizen normale osteoclast aantallen in vivo. Een ander rapport toonde aan dat Th17 cellen het enige celtype waren dat in staat was om osteoclastogenese direct te bevorderen, en dat IL-17 verantwoordelijk was voor de verhoogde osteoclastogenese.
Over het geheel genomen lijkt het erop dat IL-17 een belangrijke maar overbodige rol kan spelen in het onderhoud van het skeletstelsel. IL-17 niveaus stijgen aanzienlijk bij vele pro-inflammatoire ziekten, hetgeen waarschijnlijk leidt tot de pathologische effecten op het bot. Hoge niveaus van IL-17 leiden vaak tot botvernietiging, in overeenstemming met zijn pro-inflammatoire effecten, en bevordert verder de effecten van TNF-α. Anti-IL-17 therapeutica bestaan en worden gebruikt voor verschillende ontstekingsziekten, waaronder psoriasis. De rol van IL-17 als pathologische mediatoren is echter niet eenduidig en er is nog veel meer informatie die moet worden begrepen. Zo werken anti-IL-17-therapieën bijvoorbeeld ontstekingsverhogend in de darm, hetgeen leidt tot bijwerkingen van IBD bij patiënten die anti-IL-17-therapieën gebruiken. Het is duidelijk dat IL-17 een verschillende rol speelt, afhankelijk van het celtype en de omgevingsfactoren, maar het is een belangrijk therapeutisch doelwit bij pathologisch botverlies.