Abstract

We rapporteren een geval van een mannelijke baby die karakteristieke verschijnselen vertoont van het Freeman-Sheldon syndroom, een zeldzame maar herkenbare, ernstige autosomaal dominante vorm van distale arthrogryposis. De diagnose werd gesteld op basis van de kenmerkende klinische kenmerken van het syndroom en bevestigd door genetische analyse die een de novo missense mutatie c.2015G>A (p.Arg672His) van het MYH3-gen aantoonde. Wij belichten de verschillende kenmerken die bij onze patiënt aanwezig zijn en beschrijven de etiologie van het Freeman-Sheldon fenotype en hoe met de klinische complicaties kan worden omgegaan. Voor zover wij weten, is dit het eerste moleculair bevestigde geval van het Freeman-Sheldon syndroom in Afrika ten zuiden van de Sahara.

1. Inleiding

Voor het eerst gerapporteerd in 1938 door Freeman en Sheldon die het aanvankelijk craniocarpotarsale dystrofie noemden , Freeman-Sheldon syndroom (FSS; OMIM #193700), ook bekend als craniocarpal-tarsale dysplasie, windmolenvaan-handsyndroom, distale artrogryposis type 2A, en fluitend-gezichtssyndroom, is een zeldzame vorm van meervoudig congenitaal contractuursyndroom. Het is een autosomaal dominant overerfpatroon, waarbij de meeste gevallen sporadisch voorkomen zonder familiegeschiedenis van de ziekte. Het wordt gekenmerkt door contracturen in het gezicht en in de distale ledematen, waarvan de meest voorkomende zijn: microstomie met pruillippen, camptodactylie met ulnaire deviatie van de vingers en talipes equinovarus. De gezichtskenmerken omvatten micrognathie, microglossie, hoog gewelfd gehemelte, verticale huidplooien in de kaak, H-vormig kin kuiltje, en een karakteristiek “maskerachtig” gelaat. Andere kenmerken zijn tandafdrukken, strabismus en gehoorverlies. Kyphoscoliose kan op latere leeftijd optreden. De spraak- en motorische ontwikkeling zijn vertraagd, maar de cognitieve ontwikkeling en levensverwachting zijn gewoonlijk normaal. Tot op heden zijn ongeveer 100 personen met het karakteristieke klinische fenotype gerapporteerd. De genetische basis werd ontrafeld in 2006 met missense mutaties in het motorische domein van het embryonale myosine zware keten MYH3-gen, dat codeert voor embryonaal myosine, een van de eiwitten van het contractiele complex van skeletspiercellen.

Op het Afrikaanse continent is FSS al gemeld in Tanzania , Zuid-Afrika , en Egypte . Voor zover wij weten, beschrijven wij hierbij de eerste moleculair bevestigde FSS-patiënt uit Afrika ten zuiden van de Sahara, bij wie MYH3-mutatieanalyse een recurrente pathogene missense-mutatie aan het licht bracht.

2. Casusverslag

Een pasgeboren man werd kort na de geboorte doorverwezen naar ons ziekenhuis. Hij werd binnengebracht door de moeder met als voornaamste klacht abnormale gelaatstrekken, genitale kenmerken en kenmerken van de bovenste en onderste ledematen sinds de geboorte. Hij werd op tijd geboren met een zwangerschapsduur van 39 weken door spontane vaginale bevalling, een geboortegewicht van 3,1 kg, en een APGAR score van 5 en 7 in de 1e en 5e minuut, respectievelijk. Hij is het 4e kind geboren uit gezonde en niet-consanguine ouders. Alle andere kinderen leven en ontwikkelen zich goed en geen van hen heeft congenitale afwijkingen. De moeder is 36 jaar en de vader is 45 jaar. De moeder heeft tijdens de zwangerschap ongeveer een tot twee keer per maand alcohol gedronken, nooit overmatig. Stamboomanalyse toonde aan dat geen van de andere familieleden dezelfde afwijkingen had.

Bij inspectie werd een actieve pasgeborene gezien met een normaal niveau van bewustzijn en roze in kamerlucht. Hij was onderkoeld (33,5 ° C) en tachypneus (77 bpm) met een passende hartslag voor de leeftijd (147 bpm). Zoals te zien in figuur 1, had hij meerdere craniofaciale afwijkingen, waaronder micrognathia en laag aangezette oren, een brede en platte neusbrug, oculaire hypertelorisme, schele ogen, microstomie, en gebobbelde lippen die eruitzagen alsof hij aan het fluiten was. Meerdere contracturen waaronder camptodactylie van beide handen met vingers in de “windmolen vaan positie,” een rechts congenitale verticale talus, en links talipes equinovarus werden waargenomen. Bij genitourinair onderzoek werd chordee (naar beneden gebogen penis) gezien zonder hypospadias. Aanvankelijk werd afgekolfde moedermelk gegeven via een nasogastrische buis. Aanvullende onderzoeken, zoals een echografie van de hersenen en het hart, werden aangevraagd, maar deze konden niet worden uitgevoerd vanwege de financiële beperkingen van de moeder. Later werd de moeder geleerd hoe zij de baby kon voeden via een bakje met afgekolfde moedermelk en werd zij geadviseerd om te beginnen met de correctie van de talipes equinovarus volgens de Ponseti-methode. Het kind werd op dag 10 ontslagen en opgevolgd op de afdelingen Fysiotherapie en Kindergeneeskunde.

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Op basis van de voorgeschiedenis en het lichamelijk onderzoek was de klinische diagnose FSS. Veneus bloed werd afgenomen en opgestuurd naar Genome Diagnostiek Nijmegen van het Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, Nederland, voor bevestiging van de klinische diagnose.

DNA-sequentieanalyse van het MYH3-gen onthulde een heterozygote missense mutatie c.2015G>A (p.Arg672His), die bij beide ouders afwezig was. Deze mutatie is pathogeen omdat ze de novo is, reeds gepubliceerd werd, en niet werd waargenomen in de exomen van meer dan 60000 vermoedelijk gezonde personen volgens de ExAc browser (http://exac.broadinstitute.org).

3. Discussie

Distale artrogryposis (DA) is een erfelijke primaire misvorming met meerdere aangeboren contracturen van de bovenste en onderste ledematen, bijvoorbeeld camptodactylie, afwezige/hypoplastische flexieplooien, overriding vingers, talipes equinovarus, calcaneovalgus deformiteiten, en verticale talus. Negen groepen werden door Bamshad et al. geclassificeerd, elk met een numeriek label in volgorde van gelijkenis met DA1, dat als modelstoornis werd genomen; dat wil zeggen dat DA2 meer gelijkenis vertoont met DA1 dan DA9 . Naast de aangeboren contracturen van de bovenste en onderste ledematen heeft elke DA onderscheidende karakteristieke kenmerken die uniek zijn voor die vorm van DA.

FSS (DA2A) is de meest ernstige vorm van de distale arthrogryposes terwijl het Sheldon-Hall syndroom (SHS, DA2B) de meest voorkomende is. Er is een aanzienlijke fenotypische overlapping tussen SHS en FSS, wat vaak leidt tot misdiagnoses tussen de twee, vooral bij kinderen. Hoewel zowel FSS als SHS orofaciale manifestaties hebben, ontbreken bij SHS een fluitend gezicht en H-vormige dimpling van de kin . In tegenstelling tot FSS is er genetische heterogeniteit bij SHS waarbij naast MYH3-mutaties ook mutaties worden waargenomen in TNNI2, TNNT3, en TPM2 . In 2006 werden door Stevenson et al. strikte klinische criteria voor klassieke FSS gepubliceerd. Deze omvatten de aanwezigheid van twee of meer van de hierboven beschreven klinische verschijnselen van DA plus de aanwezigheid van een kleine geknepen mond, prominente nasolabiale plooien en H-vormige dimpling van de kin . Aangezien al deze criteria bij onze patiënte duidelijk aanwezig waren, was het niet erg moeilijk om tot een voorlopige diagnose te komen. Er is echter een breed spectrum van variabiliteit in de klinische presentatie van FSS in die mate dat alleen orofaciale manifestaties van de ziekte aanwezig kunnen zijn zonder afwijkingen van de ledematen ; daarom is genetische analyse vaak nodig om de diagnose te versterken.

FSS wordt veroorzaakt door een mutatie van het embryonale myosine zware keten MYH3-gen, dat aanwezig is op de korte arm van chromosoom 17. MYH3-eiwit helpt bij de aanmaak van skeletspiercellen, wat van vitaal belang is voor de normale ontwikkeling van spieren voor de geboorte. De expressie van MYH3 is bij de mens aan het eind van de zwangerschap gedownreguleerd in de skeletspieren, wat suggereert dat de contracturen na de geboorte niet progressief zijn en de contractiele functie postnataal niet beïnvloeden. Een recentere studie heeft echter tegenstrijdige resultaten aangetoond. Genetische analyse van onze patiënt bracht de meest voorkomende mutatie bij FSS aan het licht, namelijk de heterozygote missense mutatie c.2015G>A (p.Arg672His), die ongeveer 45% van de MYH3 mutaties in FSS uitmaakt.

Een genotype-fenotype correlatie studie toonde aan dat door gebruik te maken van een ernst scoresysteem (variërend van 0 tot 37) dat rekening houdt met de lichamelijke bevindingen van de bovenste en onderste ledematen en het gezicht, evenals de natuurlijke geschiedenis van DA , de p.Thr178Ile mutatie het ernstigste fenotype geeft en de p.Arg672Cys mutatie het minst ernstige fenotype, terwijl de p.Arg672His mutatie een intermediaire ernst vertoont. Samen zijn deze 3 mutaties goed voor meer dan 90% van de MYH3-mutaties in FSS. Beck et al. vonden dat de ernst scores van patiënten met de p.Arg672His mutatie varieerden van 4 tot 15 met een gemiddelde van 9,2. De meeste klinische variabiliteit bleek in de onderste ledematen voor te komen.

Mutaties kunnen ofwel sporadisch voorkomen in elk eerste geval van FSS in een familie – zoals in ons geval – of het kan van generatie op generatie worden doorgegeven als een autosomaal dominant kenmerk met een kans van 50 procent om het door te geven aan het nageslacht. Het voorkomen van FSS in broers en zussen met normale ouders (maar zonder moleculaire bevestiging) suggereert een autosomaal recessief patroon en, met 2 aangetaste broers, is ook X-gebonden recessieve overerving gerapporteerd. Onlangs is mozaïcisme waargenomen bij een fenotypisch normale ouder van een meisje met FSS. Zoals reeds gesuggereerd door Stevenson et al. , zouden deze gevallen heel goed het gevolg kunnen zijn van ouderlijk mozaïcisme. MYH3-mutaties komen niet alleen bij FSS voor. Ze zijn ook gevonden in SHS (DA2B) en multiple pterygium syndroom (DA8) en vrij recent in autosomaal dominant spondylocarpotarsale synostose syndroom.

Het is duidelijk dat de behandeling van een complexe aandoening als FSS een multidisciplinaire aanpak vereist, vanaf de geboorte. Vanwege de karakteristieke orofaciale manifestaties zoals microstomie (pruillippen), microglossie, en micrognathie, ondervinden veel pasgeborenen met FSS voedingsmoeilijkheden vanwege het onvermogen om een goede afsluiting rond de tepel te vormen. Exclusieve borstvoeding werkt zelden; daarom worden alternatieven zoals het gebruik van gespecialiseerde flessenspenen, orogastrische of nasogastrische buisjes, gastrostomiebuisjes, of het afkolven van moedermelk en het voeden van de baby met een bakje of lepeltje gebruikt gedurende de eerste levensmaanden of zelfs langer. Ongeacht de gebruikte methode heeft commissurotomie een verbetering van het vermogen om te voeden aangetoond. Bilaterale commissurotomie gevolgd door het gebruik van een op de patiënt afgestemde dynamische retractor voor de orale commissuur is doeltreffend gebleken bij de behandeling van microstomie en het voorkomen van recidief ten gevolge van littekencontractuur die maanden na de chirurgische ingreep optreedt

Contracturen van de distale ledematen moeten worden behandeld door vroegtijdige fysiotherapie waarbij manipulatieve technieken zoals de Ponseti-methode kunnen worden gebruikt voor talipes equinovarus. In geval van refractaire vroege interventie, kan chirurgische correctie ook worden toegepast. In tegenstelling tot talipes equinovarus reageert de verticale talus zelden op stretching en casting alleen; een combinatie van vroege seriële manipulaties en casting gevolgd door een beperkte chirurgische correctie door tenotomie en k-draden is echter succesvol gebleken.

Patiënten met FSS hebben tijdens hun leven talrijke ziekenhuisopnames en operaties nodig, gemiddeld respectievelijk 17 en 10,3 per persoon. Het doel van deze operaties is om te proberen de fenotypische manifestaties te corrigeren. Sommige van deze operaties zijn het doeltreffendst in bepaalde leeftijdsgroepen, bijvoorbeeld commissurotomie moet vroeger worden uitgevoerd om voedingsmoeilijkheden en spraakachterstand te overwinnen, terwijl corrigerende chirurgische ingrepen aan ledematen later kunnen worden uitgevoerd, wanneer conservatieve behandeling heeft gefaald. Daarom is het van het grootste belang dat de ouders/verzorgers over al deze behandelingskwesties worden geadviseerd.

Tijdens de operatie van patiënten met FSS kunnen zich tal van complicaties voordoen. De meest voorkomende is moeilijke intubatie, secundair aan de microstomie, hoog gewelfd gehemelte, en micrognathie die niet verbetert met neuromusculaire blokkade of algehele anesthesie. Het gebruik van een larynxmasker voor korte ingrepen en vezeloptische bronchoscopie zijn beide succesvol gebleken bij de behandeling van moeilijke luchtwegen bij deze patiënten. Een andere complicatie die meermalen is waargenomen bij patiënten met FSS is maligne hyperthermie met een frequentie van 16% zoals gerapporteerd door Stevenson et al. Deze ontwikkelt zich gewoonlijk bij gebruik van vluchtige anesthetica, bijvoorbeeld bij halothaaninductie met of zonder gebruik van spierverslappers zoals succinylcholine. Het is een aandoening waarbij de spieren in een hypermetabole toestand komen, hetgeen resulteert in een verhoogde temperatuur als gevolg van warmteproductie, een verhoogde hartslag, een verzuurde ademhaling, spierstijfheid en rhabdomyolysis die kan leiden tot acuut nierletsel en uiteindelijk tot een meervoudig orgaan disfunctie syndroom en de dood, indien niet agressief behandeld. Daarom moeten, wanneer een operatie wordt overwogen, vluchtige anesthetica en depolariserende spierverslappers worden vermeden en moet de operatie worden uitgevoerd in faciliteiten die zijn toegerust om met deze complicaties om te gaan, mochten ze zich voordoen.

Concluderend, FSS is een zeldzame, maar herkenbare, over het algemeen ernstige, autosomaal dominante vorm van DA, als gevolg van mutaties in het MYH3-gen. Wij beschreven de eerste FSS-patiënt uit Afrika ten zuiden van de Sahara, bij wie een MYH3-mutatie werd gevonden. Patiënten met FSS moeten vanaf de geboorte worden geëvalueerd en begeleid door professionals uit verschillende medische disciplines, waaronder kinderartsen, tandartsen, anesthesisten, orthopedische en craniofaciale chirurgen, fysiotherapeuten en ergotherapeuten, om de ernst van hun fenotypische presentatie te kunnen inschatten en een passend persoonlijk behandelplan op te stellen.

Conflicts of Interest

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.

Acknowledgments

De auteurs willen graag de familie bedanken voor hun deelname en geïnformeerde toestemming voor de DNA-analyse en publicatie van dit case report. Zij willen ook het Kilimanjaro Christian Medical Center bedanken voor de toestemming om nauw samen te werken met hun patiënt en voor het vrijgeven van alle noodzakelijke documenten die bij het dossier waren gevoegd. Tenslotte willen de auteurs de Genome Diagnostics Nijmegen van het Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, Nederland, bedanken voor hun hulp bij het stellen van een definitieve diagnose zonder extra kosten.