Identificatie

Naam Fidaxomicine Accessienummer DB08874 Omschrijving

Fidaxomicine is een nieuw macrolide-antibioticum dat wordt gebruikt bij de behandeling van diarree veroorzaakt door Clostridioides (voorheen Clostridium) difficile bij volwassen en pediatrische patiënten ouder dan 6 maanden.10 Fidaxomicine is een natuurlijk voorkomende 18-ledige macrocyclus die is afgeleid van fermentatie.8 Omdat fidaxomicine een 18-ledige lactonring in zijn structuur bevat, wordt het een macrocyclisch lacton-antibiotisch geneesmiddel genoemd.6 De antibacteriële werking van fidaxomicine verschilt van die van macroliden en rifamycinen, omdat de bactericide werking tijdsafhankelijk is en niet concentratieafhankelijk.6 Fidaxomicine was het eerste macrocyclische lacton-antibioticum met activiteit tegen C. difficile,4 en het vertoont een smal werkingsspectrum tegen grampositieve anaëroben.2 Het middel bemiddelt zijn krachtige bactericide werking op de bacteriën door de bacteriële RNA-synthase te remmen, waardoor de bacteriële transcriptie wordt verstoord.4 De minimaal remmende concentratie (MIC90) voor fidaxomicine is vier keer lager dan die van vancomycine, dat vóór de goedkeuring van fidaxomicine het voornaamste geneesmiddel bij uitstek was voor C. difficile-infectie.6 In tegenstelling tot vancomycine heeft fidaxomicine echter een verwaarloosbaar effect op de normale microflora in de dikke darm.7

De FDA keurde fidaxomicine in mei 2011 aanvankelijk goed voor de behandeling van C. difficile-geassocieerde diarree bij volwassen patiënten ouder dan 18 jaar.6 Later dat jaar, in december, werd het geneesmiddel ook goedgekeurd door het Europees Geneesmiddelenbureau.6 In juni 2012 kreeg fidaxomicine ook goedkeuring van Health Canada.4 De goedgekeurde indicatie van fidaxomicine werd in januari 2020 door de FDA uitgebreid met pediatrische patiënten ouder dan 6 maanden in de behandelingspopulatie.10

Type Kleine moleculegroepen Goedgekeurde structuur

Download

Vergelijkbare structuren

Structuur voor Fidaxomicine (DB08874)

×

Sluiten

Gemiddeld gewicht: 1058.05
Monoisotopisch: 1056.4252209 Chemische formule C52H74Cl2O18 Synoniemen

• Difimicin
• Fidaxomicin
• Fidaxomicina
• Lipiarmicin
• Lipiarmycine
• Lipiarrmycine
• Tiacumicine B

Externe ID’s

• OPT 80
• OPT-80
• PAR 01
• PAR 101
• PAR-101

Pharmacology

Indicatie

Fidaxomicine is geïndiceerd voor de behandeling van Clostridioides (voorheen Clostridium) difficile-geassocieerde diarree bij volwassen en pediatrische patiënten van 6 maanden en ouder.10

Fidaxomicine mag alleen worden gebruikt bij patiënten met een bewezen of sterk vermoede C. difficile-infectie om het risico van de ontwikkeling van resistente bacteriën te verminderen en de therapeutische effectiviteit van fidaxomicine en andere antimicrobiële middelen te maximaliseren.10

Geassocieerde aandoeningen

• Clostridium Difficile-Associated Diarrhea (CDAD)

Contra-indicaties & Blackbox Warnings

Farmacodynamiek

Fidaxomicine heeft een smal-spectrum antibacterieel profiel, met een krachtige bactericide activiteit specifiek tegen C. difficile.5 De minimale remmende concentratie voor 90% van de organismen voor fidaxomicine tegen C. difficile varieert van 0,0078 tot 2 μg/mL in vitro.2 De bactericide activiteit van fidaxomicine is tijdsafhankelijk.6 Behalve tegen C. difficile heeft fidaxomicine een matige remmende activiteit tegen Gram-positieve bacteriën (S. aureus en Enterococcus spp.) en een geringe activiteit tegen de normale flora van het colon, waaronder anaeroben en enterische Gram-negatieve bacillen.4 Isolaten van C. difficile die resistent zijn tegen rifamycines of andere antimicrobiële klassen (zoals cefalosporines, fluorochinolonen, clindamycine) bleken niet kruisresistent tegen fidaxomicine.4

Werkingsmechanisme

Clostridium difficile is een Gram-positieve bacterie die verschillende gastro-intestinale complicaties veroorzaakt, zoals antibiotica-geassocieerde diarree. C. difficile-infectie kan worden veroorzaakt door antibioticatherapie, waardoor de verstoring van de menselijke darmflora leidt tot een overgroei van C. difficile. De gevolgen van C. difficile-infectie kunnen mild tot ernstig en soms fataal zijn.6

Fidaxomicine wordt bij orale toediening gehydrolyseerd tot zijn actieve metaboliet, OP-1118. Beide verbindingen bewerkstelligen een bactericide werking tegen C. difficile door de bacteriële RNA-polymerase in de initiatiefase van de transcriptiecyclus te remmen.4 RNA-polymerase is een essentieel bacterieel enzym dat de genexpressie regelt, nucleïnezuurinteracties katalyseert en verschillende bacteriële enzymreacties bevordert die van cruciaal belang zijn voor de overleving van de bacterie.4 Het kern-RNA-polymerase bestaat uit een complex van verschillende subeenheden en bevat de actieve plaats.9 Om de bacteriële transcriptie te initiëren bindt de actieve plaats van het kern-RNA-polymerase zich aan een promotorspecifieke σ-initiatiefactor, die een promotorgebied van het DNA lokaliseert en zich daaraan bindt. De interactie tussen DNA en RNA-polymerase bevordert de volgende stappen van de transcriptie, waarbij de DNA-strengen worden gescheiden.1 Fidaxomicine bindt aan het DNA-sjabloon-RNA-polymerasecomplex, waardoor de initiële scheiding van DNA-strengen tijdens de transcriptie wordt voorkomen en de synthese van boodschapper-RNA wordt geremd.4 Het smalle spectrum van antimicrobiële activiteit van fidaxomicine kan worden verklaard door de unieke doelplaats van fidaxomicine en de verschillende σ-subeenheden van de kernstructuur van RNA-polymerase tussen bacteriële soorten.4

Absorptie

Na orale toediening van een eenmalige dosis van 200 mg fidaxomicine bij gezonde volwassenen, waren de Cmax van fidaxomicine en zijn belangrijkste metaboliet OP-1118 5.20 ± 2,81 ng/mL en 12,0 ± 6,06, respectievelijk. De mediane Tmax van fidaxomicine bedroeg 2 uur. De systemische absorptie van fidaxomicine na orale toediening is minimaal.10

In een voedseleffectonderzoek met gezonde volwassenen bij zowel een vetrijke maaltijd als onder nuchtere omstandigheden, werd de Cmax van fidaxomicine en OP-1118 verlaagd met respectievelijk 21,5% en 33,4%; dit effect wordt echter klinisch onbelangrijk geacht omdat de therapeutische werking van fidaxomicine niet afhangt van de geneesmiddelconcentraties in de systemische circulatie.10

Verdelingsvolume

Fidaxomicine beperkt zich bij orale toediening voornamelijk tot het maagdarmkanaal.10 Er is beperkte informatie over het distributievolume van fidaxomicine.

Eiwitbinding

Omdat fidaxomicine na orale toediening een minimale systemische absorptie heeft, is er beperkte informatie over het plasma-eiwitbindingsprofiel van fidoxamicine.

Metabolisme

Na orale toediening wordt fidaxomicine omgezet in zijn belangrijkste en farmacologisch actieve metaboliet, OP-1118, via hydrolyse aan de isobutyrylester. Aangezien cytochroom-enzymen niet betrokken zijn bij het metabolisme van fidaxomicine, wordt gespeculeerd dat deze biotransformatie wordt gemedieerd door maagzuur of enzymatische activiteit van intestinale microsomen.6,10

Beweeg over onderstaande producten om de reactiepartners te bekijken

• Fidaxomicine
  • OP-1118

Eliminatieroute

Na orale toediening wordt fidaxomicine voornamelijk uitgescheiden in de feces. Meer dan 92% van de dosis werd teruggevonden in de gezichten als hetzij het onveranderde oorspronkelijke geneesmiddel hetzij metabolieten in één onderzoek met gezonde volwassenen die eenmalige doses van 200 mg en 300 mg fidaxomicine kregen. In een andere studie met gezonde volwassenen werd ongeveer 0,59% van de toegediende orale dosis (200 mg) in de urine teruggevonden als de belangrijkste metaboliet, OP-1118.10

Halfwaardetijd

Na orale toediening van een enkele dosis van 200 mg fidaxomicine bij gezonde volwassenen, bedroeg de eliminatiehalfwaardetijd van fidaxomicine ongeveer 11,7 ± 4,80 uur.10

Klaring

Er is beperkte informatie over de klaring van fidaxomicine.

Bijwerkingen

Toxiciteit

In ratten bedroeg de LD50 van fidaxomicine ongeveer 200 mg/kg en het niveau zonder waarneembare schadelijke effecten (NOAEL) werd vastgesteld op 62,5 mg/kg na toediening van een enkele intraveneuze dosis.5

Er zijn beperkte klinische gegevens over acute overdosering bij mensen.10

Beïnvloede organismen

• Gram-positieve bacteriën
• Peptoclostridium difficile

Trajecten Niet beschikbaar Farmacogenomische effecten/ADR’s Niet beschikbaar

Interacties

Geneesmiddelinteracties

• Goedgekeurd
• Diergeneeskundig goedgekeurd
• Nutraceutisch
• Illicit
• Ingetrokken
• Onderzoek
• Experimenteel
• Alle Drugs

Drug	Interactie
Integreren van drug-geneesmiddel interacties in uw software
Acenocoumarol	Het risico of de ernst van bloedingen kan worden verhoogd wanneer Fidaxomicine wordt gecombineerd met Acenocoumarol.
BCG-vaccin	De therapeutische werkzaamheid van BCG-vaccin kan afnemen bij gebruik in combinatie met Fidaxomicine.
Dicoumarol	Het risico op of de ernst van bloedingen kan toenemen wanneer Fidaxomicine wordt gecombineerd met Dicoumarol.
Fluindione	Het risico of de ernst van bloedingen kan toenemen wanneer Fidaxomicine wordt gecombineerd met Fluindione.
Lactulose	De therapeutische werkzaamheid van Lactulose kan afnemen wanneer het in combinatie met Fidaxomicine wordt gebruikt.
Fenindione	Het risico of de ernst van bloedingen kan worden verhoogd wanneer Fidaxomicine wordt gecombineerd met fenindione.
Phenprocoumon	Het risico of de ernst van bloedingen kan worden verhoogd wanneer Fidaxomicine wordt gecombineerd met Phenprocoumon.
Picosulfurinezuur	De therapeutische werkzaamheid van Picosulfurinezuur kan afnemen wanneer het in combinatie met Fidaxomicine wordt gebruikt.
Tyfusvaccin	De therapeutische werking van tyfusvaccin kan afnemen bij gebruik in combinatie met Fidaxomicine.
Vibrio cholerae CVD 103-HgR stam levend antigeen	De therapeutische werking van Vibrio cholerae CVD 103-HgR stam levend antigeen kan afnemen bij gebruik in combinatie met Fidaxomicine.
Vibrio cholerae CVD 103-HgR stam levend antigeen	De therapeutische werking van Vibrio cholerae CVD 103-HgR stam levend antigeen kan afnemen bij gebruik in combinatie met Fidaxomicine.

Betere patiëntresultaten

Bouw effectieve beslissingsondersteunende hulpmiddelen met de meest uitgebreide drug-drug interaction checker in de industrie.

Meer informatie

Voedselinteracties

• Innemen met of zonder voedsel. Een vetrijke maaltijd verlaagt de Cmax van fidaxomicine en de metaboliet ervan op een klinisch niet-significante wijze.

Producten

Merknaam voorschriftproducten

Naam	Dosering	Sterkte	Route	Labeller	Marketing Start	Marketing End	Regio	Image
Dificid	Granule, voor suspensie	200 mg/5mL	Oraal	Merck Sharp & Dohme Corp.	2020-02-18	Niet van toepassing	US
Dificid	Tablet, film coated	200 mg/1	Oral	Merck Sharp & Dohme Corp.	2011-05-27	Niet van toepassing	US
Dificid	Tablet, filmomhuld	200 mg/1	Oraal	Avera McKennan Hospital	2015-04-17	2017-05-24	US
Dificid	Tablet	200 mg	Oral	Merck Ltd.	2012-06-21	Niet van toepassing	Canada
Dificlir	Tablet, filmomhuld	200 mg	Oraal	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	Not applicable	EU
Dificlir	Tablet, filmomhuld	200 mg	Oraal	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	Niet van toepassing	EU
Dificlir	Granule	40 mg/ml	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2020-12-16	Niet van toepassing	EU
Dificlir	Tablet, film coated	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	Not applicable	EU
Dificlir	Tablet, film coated	200 mg	Oral	Astellas Pharma Europe Bv	2016-09-08	Niet van toepassing	EU

Categorieën

ATC-codes A07AA12 – Fidaxomicine

• A07AA – Antibiotica
• A07A – INTESTINALE ANTIINFECTIVES
• A07 – ANTIDIARRHEALS, INTESTINAL ANTIINFLAMMATORY/ANTIINFECTIVE AGENTS
• A – ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM

Geneesmiddelencategorieën Classificatie Niet geclassificeerd

Chemical Identifiers

UNII Z5N076G8YQ CAS-nummer 873857-62-6 InChI Key ZVGNESXIJDCBKN-UUEYKCAUSA-N InChI

IUPAC Name

SMILES

Syntheseverwijzing

Jij-.Kong Shue, Chi-Jen Frank Du, Ming-Hsi Chiou, Mei-Chiao Wu, Yuan-Ting Chen, Franklin W. Okumu, Jonathan James Duffield, “Medium voor de productie van Tiacumicin B.” U.S. Patent US20100028970, issued February 04, 2010.

US20100028970 General References

1. Artsimovitch I, Seddon J, Sears P: Fidaxomicin is an inhibitor of the initiiation of bacterial RNA synthesis. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2:S127-31. doi: 10.1093/cid/cis358.
2. Crawford T, Huesgen E, Danziger L: Fidaxomicin: a novel macrocyclic antibiotic for the treatment of Clostridium difficile infection. Am J Health Syst Pharm. 2012 Jun 1;69(11):933-43. doi: 10.2146/ajhp110371.
3. Auteurs niet gespecificeerd: Fidaxomicin: Difimicine; Lipiarmycine; OPT 80; OPT-80; PAR 101; PAR-101. Drugs R D. 2010;10(1):37-45. doi: 10.2165/11537730-000000000-00000.
4. Zhanel GG, Walkty AJ, Karlowsky JA: Fidaxomicin: A novel agent for the treatment of Clostridium difficile infection. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2015 Nov-Dec;26(6):305-12. doi: 10.1155/2015/934594.
5. Weiss K, Allgren RL, Sellers S: Veiligheidsanalyse van fidaxomicine in vergelijking met orale vancomycine voor Clostridium difficile infecties. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2:S110-5. doi: 10.1093/cid/cis390.
6. Vaishnavi C: Fidaxomicin-het nieuwe geneesmiddel voor Clostridium difficile infectie. Indian J Med Res. 2015 Apr;141(4):398-407. doi: 10.4103/0971-5916.159251.
7. Louie TJ, Cannon K, Byrne B, Emery J, Ward L, Eyben M, Krulicki W: Fidaxomicin preserves the intestinal microbiome during and after treatment of Clostridium difficile infection (CDI) and reduces both toxin reexpression and recurrence of CDI. Clin Infect Dis. 2012 Aug;55 Suppl 2:S132-42. doi: 10.1093/cid/cis338.
8. Shue YK, Sears PS, Shangle S, Walsh RB, Lee C, Gorbach SL, Okumu F, Preston RA: Safety, tolerance, and pharmacokinetic studies of OPT-80 in healthy volunteers following single and multiple oral doses. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Apr;52(4):1391-5. doi: 10.1128/AAC.01045-07. Epub 2008 Feb 11.
9. Mariani R, Maffioli SI: Bacterial RNA polymerase inhibitors: an organized overview of their structure, derivatives, biological activity and current clinical development status. Curr Med Chem. 2009;16(4):430-54. doi: 10.2174/092986709787315559.
10. Goedgekeurde geneesmiddelen van de FDA: DIFICID (fidaxomicine) tabletten, voor oraal gebruik
11. Santa Cruz Biotechnology, Inc: Fidaxomicine Veiligheidsinformatieblad

Externe links KEGG Drug D09394 PubChem Compound 70678896 PubChem Substance 175427128 ChemSpider 8209640 RxNav 1111103 ChEBI 68590 ChEMBL CHEMBL1255800 PDBe Ligand FI8 RxList Drugs Page Drugs.com Drugs.com Drug Page Wikipedia Fidaxomicine AHFS Codes

• 08:12.12.92 – Andere Macroliden

PDB-entries 6bzo / 6c06 / 6fbv FDA-etiket

MSDS

Klinische proeven

Klinische proeven

Pharmacoeconomie

Fabrikanten

Verpakkers

Doseringsvormen

Prijzen niet beschikbaar Octrooien

Patentnummer	Pediatrische Verlenging	Goedgekeurd	Verloopt (geschat)	Regio
US8859510	Ja	2014-10-14	2028-01-31	US
US7906489	Ja	2011-03-15	2027-09-04	US
US7378508	Ja	2008-05-27	2028-01-31	US
US7863249	Ja	2011-01-04	2028-01-31	US
US8586551	Ja	2013-11-19	2024-01-15	US
US9808530	Ja	2017-11-07	2034-11-28	US

Eigenschappen

Staat Vaste Experimentele Eigenschappen

Voorspelde eigenschappen

Voorspelde ADMET-eigenschappen

Spectra

Mass Spec (NIST) Niet beschikbaar Spectra Niet beschikbaar

×

Verbeter de resultaten voor de patiënt

Bouw effectieve beslissingsondersteunende hulpmiddelen met de meest uitgebreide drug-drug interaction checker in de industrie.

Meer informatie

Gemaakt op 12 mei 2013 22:32 / Bijgewerkt op 23 maart 2021 14:28