Il-17 in Skeletal System
IL-17 は1990年代に発見されたが、ヘルパーT細胞のサブセット（現在はTh17細胞という）がこのサイトカインを高レベルで発現することが明らかにされ評価を高めた。 その後、他の免疫細胞もIL-17を産生する能力を持つことが発見され、このサイトカインは大きな関心を集めている（Reynoldsら, 2010; Miossecら, 2009）。 現在、IL-17を産生する主な細胞としては、Th17細胞、ILC3、NK細胞サブセット、その他のリンパ球が挙げられる。 IL-17という言葉は、6つの関連サイトカインからなるIL-17ファミリーの中で最も優勢なIL-17a、およびIL-17aに最も近縁なIL-17fを指すことが多い。 また、IL-17受容体は、5つの可能なサブユニットからなるホモダイマーあるいはヘテロダイマーとして見出され、これがシグナル伝達の細胞およびシグナル特異性に貢献すると考えられる異なる下流反応に寄与している。 IL-17は、細胞に作用して炎症反応を誘導することから、炎症性サイトカインとして同定された。 すべての炎症性サイトカインと同様に、IL-17はNF-κBシグナル伝達経路を活性化し、他の炎症性刺激によるNF-κB活性化の効力を高めることができます（Reynoldsら、2010；Miossecら、2009；Gaffen、2011；Lee、2013）。 また、IL-17は、非正規のNF-κB転写因子サブユニットであるNFkBizの発現を促進するとともに、MAPK経路などのシグナル伝達経路を促進することが指摘されている（室本ら, 2016）。 興味深いことに、IL-17がその効果を発揮する主なメカニズムの1つは、不安定なmRNA転写物の安定性を高めてその発現を促進することである。 IL-17は、いくつかの炎症性疾患状態に関与しており、IL-17の阻害抗体が2015年に初めて実用化されたことから、IL-17が重要な標的であることが示唆されています。 単独ではTNF-αのような非常に強力な炎症メディエーターではないが、他のサイトカインの炎症作用を促進する能力により、特に破壊的な骨疾患における病態形成に重要である
Physiologically, IL-17 is shown to have many important roles, even though most studies have that circulating levels of IL-17 generally undetectable or negligible. 具体的には、IL-17産生細胞が多く存在する骨髄において、顆粒球の造血発生に関与している（Murphyら、2012；Reynoldsら、2010；Miossecら、2009；Gaffen、2011）。 いくつかの研究は、IL-17が赤血球よりも顆粒球の発生を促進することをin vivoおよびin vitroで示したが、この効果は、IL-17に応答した支持細胞からのG-CSFおよび他の因子の発現増加を介して間接的に媒介されると考えられる（Mojsilovicら、2015; Krsticら、2012）。 この仮説は、IL-17投与により、主要な支持因子を産生する能力を持つストローマ細胞の存在下でのみ造血が促進され、非存在下では促進されないという研究により証明された。 さらに、IL-17を過剰発現させたモデルでは、顆粒球のレベルが上昇し、赤血球の発生がないために貧血になることがしばしば見られた。 しかし、IL-17のノックアウトモデルでは血球数の異常が見られないことから、IL-17が適切な造血に必須であるようには思われない。 IL-17は間接的に造血に作用することが多いので、IL-17の作用には微小環境と支持細胞の状態が重要である。 がんや炎症などの微小環境の異常な状態は、生理的な状態とは異なるIL-17の作用をもたらす可能性があります。 IL-17はまた、炎症、感染、その他のストレスの状態に対する反応としてしばしば起こる幹細胞の動員にも関与しているかもしれない。
IL-17 は他の因子を通じて間接的に造血幹細胞に作用することが提案されているので、ストローマ細胞タイプに対する IL-17 の影響を決定することが不可欠である。 IL-17は間葉系幹細胞によって有意に産生され、間葉系幹細胞はIL-17の受容体も発現しており、パラクラインまたはオートクライン様式で作用する能力を示唆している（Mojsilovic et al.、2015）。 IL-17は、ヒトBMSCの脂肪形成分化よりも骨形成分化を促進することが示され、これは、従来、炎症が脂肪形成を促進することが提案されていたので、直感に反している（Shin et al.、2009）。 また、2018年の研究では、MSCをIL-17で直接処理すると強い骨形成効果が得られ、骨形成促進作用のあるBMP2処理の作用が促進されることが示されました（Croes et al.、2018）。 しかし、その逆を示唆する作品もあります。 ある研究では、IL-17がラットの骨芽細胞の分化を阻害することが表示され（Kim et al., 2014）、より最近の論文では、マウス頭蓋骨芽細胞のex vivo分化がIL-17aの存在下で阻害されたことが表示されました。 IL-17は骨形成促進による骨の維持に重要であるという主張があるが、IL-17a欠損マウスでは、骨膜骨形成の増加は見られるものの、破骨細胞数、骨形成率に差が見られなかったことから、生理的には必須のプレイヤーではない可能性が示唆されている（Shaw et al.） しかし、病態下では、IL-17は骨量減少の調節に非常に重要な役割を果たすと思われる。 (Mojsilovicら、2015；Adamopoulosら、2010）
IL-17は、RANKLと相乗し、破骨細胞前駆体の表面上のRANKの発現を増加させることによって、破骨細胞形成を直接促進することも示された（Adamopoulosら、2010）。 さらに、別の研究では、IL-17がヒト単球からの破骨細胞形成を直接的に促進することが示された（Yago et al.、2009）。 しかし、やはりIL-17欠損マウスは、in vivoで正常な破骨細胞数を示した。 また、別の報告では、破骨細胞新生を直接促進できる細胞種はTh17細胞のみであり、破骨細胞新生の増加にはIL-17が関与していることが示された
全体として、骨格系の維持にはIL-17が重要だが重複した役割を演じている可能性があるようだ。 IL-17のレベルは、多くの炎症性疾患において著しく増加し、おそらく骨に対する病理学的効果をもたらしている。 IL-17の高値は、その炎症促進作用に従って、しばしば骨破壊を引き起こし、さらにTNF-αの作用を促進する。 抗IL-17治療薬は存在し、乾癬を含む様々な炎症性疾患に使用されている。 しかし、病態メディエーターとしてのIL-17の役割は明確ではなく、解明されるべき情報が多くあります。 例えば、抗IL-17治療薬は腸の炎症を亢進させる作用があり、抗IL-17治療薬を使用した患者さんではIBDの副作用が出ることが分かっています。 IL-17は、細胞の種類や環境設定によって異なる役割を果たすことは明らかですが、病的な骨量減少における重要な治療標的として機能しています
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